A máj mikroszomális enzimek jelentősége a gyógyszerek biotranszformációjában. A gyógyszerek kémiai átalakulása a szervezetben, a mikroszomális májenzimek szerepe. Változó aktivitású és toxicitású metabolitok esetleges képződésének jelentősége. I. semlegesítési mechanizmusok

A legtöbb gyógyászati ​​anyag a szervezetben átalakuláson megy keresztül (biotranszformáció, anyagcsere). A legtöbb anyag biotranszformációja a májban történik, ahol általában nagy koncentrációjú anyagok jönnek létre. Ezenkívül biotranszformáció történhet a tüdőben, a vesében, a bélfalban, a bőrben és más szövetekben.

Megkülönböztetni metabolikus átalakulás(oxidáció, redukció, hidrolízis) és konjugáció(acetilezés, metilezés, vegyületek képződése glükuronsavval stb.). Ennek megfelelően az átalakulási termékeket metabolitoknak és konjugátumoknak nevezik. Általában egy anyag először metabolikus átalakuláson megy keresztül (a biotranszformáció első fázisa), majd konjugáción (a biotranszformáció második fázisa).

A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint az alapvegyületek, de néha aktívabbak, mint az alapanyagok. Ez az alapja az úgynevezett prodrugok létrehozásának. Inaktív (alacsony aktivitású) vegyületet szintetizál, amely jól felszívódik a gyomor-bél traktusban, és a biotranszformáció során aktív metabolittá alakul.

Például az enalapril prodrug jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Az enalanril aktív metabolitja, az enalaprilát kifejezett vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Az enalaprilátot önálló gyógyszerként is használják, de az enalaprilát rosszul szívódik fel a gyomor-bél traktusból, ezért intravénásan adják be (például hipertóniás krízis idején).

A levodopa prodrug orális adagolás után felszívódik a bélben, áthatol a vér-agy gáton, és az agyszövetben aktív dopaminná alakul, amely antiparkinson hatású (a dopamin felírása antiparkinson gyógyszerként hatástalan, mivel a dopamin nem hatol be a vér-agy gát).

A metabolitok mérgezőbbek lehetnek, mint a kiindulási anyagok. Így a paracetamol (anesztetikum) egyik metabolitja - az N-acetil-parabenzokinoneimin - májelhalást okozhat paracetamol túladagolása esetén (terápiás dózisban gyorsan inaktiválódik glutationnal való konjugációval).

A konjugátumok általában alacsony aktivitásúak és alacsony toxikusak.

A biotranszformáció eredményeként a lipofil nem poláris anyagok általában hidrofil poláris vegyületekké alakulnak, amelyek könnyebben ürülnek ki a szervezetből.

Különbséget teszünk specifikus és nem specifikus biotranszformáció között. Nál nél specifikus biotranszformáció egyetlen enzim hat egy vagy több vegyületre, nagy szubsztrát-specifitást mutatva.

Például a metanolt (metil-alkoholt) alkohol-dehidrogenáz oxidálja. Ez rendkívül mérgező vegyületeket - formaldehidet és hangyasav - termel. Az etanolt (etil-alkohol) az alkohol-dehidrogenáz is oxidálja. Az etanol alkohol-dehidrogenázhoz való affinitása lényegesen nagyobb, mint a metanolé. Ezért az etanol lelassíthatja a metanol biotranszformációját, és így csökkentheti a metanol toxicitását.

A szuxametóniumot (depolarizáló izomrelaxáns) és a prokaint (helyi érzéstelenítő) a plazma kolinészteráz hidrolizálja. A prokain lelassíthatja a szuxametónium hidrolízisét és meghosszabbíthatja hatását.

A legtöbb gyógyászati ​​anyag ki van téve nem specifikus biotranszformáció a májsejtek endoplazmatikus retikulumának sima felületein lokalizált májenzimek hatására. Amikor az endoplazmatikus retikulum ezen fragmentumait izolálták, mikroszómáknak nevezték őket. Ezért az ezeken a területeken lokalizált enzimeket mikroszomális enzimeknek nevezik (főleg vegyes funkciójú oxidázok - a citokróm P450 izoenzimei).

A mikroszómális enzimek nem rendelkeznek magas szubsztrát-specifitással, de főként lipofil, nem poláris anyagokra hatnak, amelyek könnyen behatolnak a hepatocitákba. A mikroszómális enzimek a lipofil nem poláris anyagokat hidrofil poláris vegyületekké alakítják, amelyek könnyebben ürülnek ki a szervezetből. A mikroszómális enzimek bizonyos endogén anyagokat (például szteroid hormonokat) is oxidálnak.

Abban az esetben, ha a biotranszformációt biztosító enzimek telítettek, akkor egységnyi idő alatt állandó mennyiségű anyag metabolizálódik (nullarendű biotranszformáció). Ha a biotranszformációt biztosító enzimek nem telítettek (a legtöbb anyag biotranszformációja), az anyag állandó hányada metabolizálódik egységnyi idő alatt (elsőrendű biotranszformáció).

A mikroszomális enzimek aktivitása függ a nemtől, életkortól, májbetegségektől és bizonyos gyógyszerek hatásától.

Így a férfiaknál a mikroszomális enzimek aktivitása valamivel magasabb, mint a nőknél (ezen enzimek szintézisét a férfi nemi hormonok serkentik). Ezért a férfiak ellenállóbbak számos gyógyszer hatásával szemben.

Újszülötteknél a mikroszomális enzimrendszer tökéletlen, ezért számos gyógyszer (például kloramfenikol) felírása nem javasolt az élet első heteiben, kifejezett toxikus hatásuk miatt.

Idős korban csökken a máj mikroszomális enzimek aktivitása, ezért a 60 év felettieknek sok gyógyszert a középkorúakhoz képest alacsonyabb dózisban írnak fel.

Májbetegségekben a mikroszomális enzimek aktivitása csökkenhet, a gyógyszerek biotranszformációja lelassul, hatásuk felerősödik, elhúzódik.

Ismertek olyan gyógyászati ​​anyagok, amelyek mikroszomális májenzimek szintézisét indukálják, ilyenek például a fenobarbitál, grizeofulvin, rifampicin (2. táblázat). A mikroszomális enzimek szintézisének indukciója ezen gyógyászati ​​anyagok alkalmazásakor fokozatosan (körülbelül két hét alatt) fejlődik ki. Ha más gyógyszereket (például glükokortikoidokat, orális fogamzásgátlókat) írnak fel egyidejűleg, az utóbbiak hatása gyengülhet.

2. táblázat: A mikroszomális májenzimek szintézisét befolyásoló gyógyszerek

Hepatológus → A májról → A májenzimek változásai különböző kórképekben, diagnosztikus jelentősége

A különböző anyagcsere-folyamatok aktivitását fokozó fehérjeanyagok csoportját enzimeknek nevezzük.

A biológiai reakciók sikeres lebonyolításához speciális feltételekre van szükség - megemelt hőmérséklet, bizonyos nyomás vagy bizonyos fémek jelenléte.

Az enzimek segítenek felgyorsítani a kémiai reakciókat anélkül, hogy megfelelnének ezeknek a feltételeknek.

Mik azok a májenzimek

Az enzimek működésük alapján a sejt belsejében, a sejtmembránon helyezkednek el, különböző sejtszerkezetek részei, és részt vesznek az azon belüli reakciókban. Az elvégzett funkció szerint a következő csoportokat különböztetjük meg:

hidrolázok - lebontják az anyagok molekuláit - transzferázok - molekulák transzport szakaszai - befolyásolják a sejtben zajló redox reakciókat - módosítják a molekulák konfigurációját;

Számos enzim működéséhez további kofaktorok jelenléte szükséges. Szerepüket az összes vitamin és mikroelem betölti.

Mik azok a májenzimek?

Minden sejtszervnek megvan a maga anyagkészlete, amely meghatározza a sejt életében betöltött funkcióját. Az energia-anyagcsere enzimei a mitokondriumokon helyezkednek el, a granuláris endoplazmatikus retikulum a fehérjeszintézisben, a sima retikulum a lipid- és szénhidrát-anyagcserében, a lizoszómák hidrolízis enzimeket tartalmaznak.

A vérplazmában kimutatható enzimeket hagyományosan három csoportra osztják:

titkár. A májban szintetizálódnak és a vérbe kerülnek. Ilyen például a véralvadási enzimek, a kolinészteráz indikátor vagy a sejtes (LDH, glutomát-dehidrogenáz, savas foszfatáz, ALT, AST). Általában csak nyomokban találhatók a szérumban, mert helyük intracelluláris. A szövetek károsodása okozza ezeknek az enzimeknek a vérbe való felszabadulását, a károsodás mértékének megítélésére a kiválasztó enzimek az epével (alkáli foszfatáz) együtt szintetizálódnak és szabadulnak fel. E folyamatok megzavarása a vérszintjük növekedéséhez vezet.

Milyen enzimeket használnak a diagnosztikában

A kóros folyamatokat kolesztázis és citolízis szindrómák megjelenése kíséri. Mindegyiket a szérumenzimek biokémiai paramétereinek sajátos változásai jellemzik.

A kolesztatikus szindróma az epeelválasztás zavara. A következő mutatók aktivitásának változásai határozzák meg:

a kiválasztó enzimek (alkáli foszfatáz, GGTP, 5-nukleotidáz, glükuronidáz) emelkedése a bilirubin, a foszfolipidek, az epesavak, a koleszterin szintjében;

A citolitikus szindróma a hepatociták pusztulását és a sejtmembránok fokozott permeabilitását jelzi. Az állapot vírusos, toxikus károsodás miatt alakul ki. Az indikátor enzimek jellemző változásai az ALT, AST, aldoláz, LDH.

Az alkalikus foszfatáz lehet máj- vagy csont eredetű. A kolesztázist a GGTP párhuzamos emelkedése jelzi. Az aktivitás fokozódik a májdaganatokkal (esetleg nem jelentkezik a sárgaság). Ha nincs párhuzamos bilirubin emelkedés, akkor amiloidózis, májtályog, leukémia vagy granuloma kialakulása feltételezhető.

A GGTP az alkalikus foszfatáz növekedésével egyidejűleg növekszik, és a kolesztázis kialakulását jelzi. A GGTP izolált növekedése alkohollal való visszaélés esetén fordulhat elő, amikor a májszövetben nincs durva változás. Ha fibrózis, cirrhosis vagy alkoholos hepatitis alakult ki, más májenzimek szintje egyidejűleg emelkedik.

A transzaminázokat ALT és AST frakciók képviselik. Az aszpartát-aminotranszferáz a máj, a szív, a vesék és a vázizmok mitokondriumaiban található. Sejtjeik károsodását nagy mennyiségű enzim vérbe jutása kíséri. Az alanin-aminotranszferáz egy citoplazmatikus enzim. Abszolút mennyisége kicsi, de a májsejtekben a legnagyobb a szívizomhoz és az izmokhoz képest. Ezért az ALT növekedése specifikusabb a májsejtek károsodására.

Az AST/ALT arány változása fontos. Ha 2 vagy több, akkor ez hepatitisre vagy cirrhosisra utal. Különösen magas enzimek figyelhetők meg az aktív gyulladással járó hepatitisben.

A laktát-dehidrogenáz egy citolitikus enzim, de nem májspecifikus. Megnövekedhet terhes nőknél, újszülötteknél és erős fizikai megterhelés után. Az LDH szignifikánsan megemelkedik szívinfarktus, tüdőembólia, kiterjedt, izomrelaxációval járó sérülések, valamint hemolitikus és megaloblasztos vérszegénység esetén. Az LDH-szintet a Gilbert-kór differenciáldiagnózisában alkalmazzák - a kolesztázis szindrómát normál LDH-szint kíséri. Más sárgaságoknál az LDH kezdetben változatlan marad, majd növekszik.

Máj enzim teszt

Az elemzés előkészítése 24 órával korábban kezdődik. Teljesen ki kell zárnia az alkoholt, és kerülnie kell a zsíros és sült ételek fogyasztását este. Ne dohányozzon egy órával a vizsgálat előtt.

A vénás vért reggel éhgyomorra veszik.

A májprofil a következő mutatók meghatározását tartalmazza:

ALT;AST;alkáli foszfatáz;GGTP;bilirubin és frakciói.

Figyelnek az összfehérjére is, külön az albumin, fibrinogén, glükózszint, 5-nukleotidáz, ceruloplazmin, alfa-1-antitripszin szintre.

Diagnosztika és normák

A májfunkciót jellemző normál biokémiai paramétereket a táblázat tartalmazza

Májenzimek terhesség alatt

A legtöbb laboratóriumi paraméter a terhesség alatt a normál határokon belül marad. Ha az enzimek kisebb ingadozásai fordulnak elő, azok a születés után hamarosan eltűnnek. A harmadik trimeszterben az alkalikus foszfatáz jelentős növekedése lehetséges, de legfeljebb 4 norma. Ez annak köszönhető, hogy az enzimet a placenta választja ki.

Más májenzimek növekedése, különösen a terhesség első felében, összefüggésbe hozható a májpatológia kialakulásával. Ez lehet terhesség okozta májkárosodás - intrahepatikus cholestasis, zsíros hepatosis. Súlyos gestosis esetén a tesztek változásai is megjelennek.

Cirrózis és a biokémia változásai

A szövetek átstrukturálásával járó májpatológia a szerv összes funkciójában változásokat okoz. Növekszik a nem specifikus és specifikus enzimek száma. Ez utóbbi magas szintje a cirrhosisra jellemző. Ezek az enzimek:

argináz-1-foszfát-aldoláz;

A biokémiai elemzés során más mutatók változásait is észreveheti. Az albumin szintje 40 g/l alá csökken, a globulinok növekedhetnek. A koleszterin 2 mmol/l alá, a karbamid 2,5 mmol/l alá csökken. A haptoglobin lehetséges növekedése.

A bilirubin jelentősen megemelkedik a közvetlen és kötött forma növekedése miatt.

Mikroszomális enzimek

A hepatociták endoplazmatikus retikuluma üregképződményeket - mikroszómákat - termel, amelyek mikroszomális enzimek csoportját tartalmazzák a membránjukon. Céljuk, hogy oxidációval semlegesítsék a xenobiotikumokat és az endogén vegyületeket. A rendszer számos enzimet tartalmaz, köztük a citokróm P450-et, a citokróm b5-öt és másokat. Ezek az enzimek semlegesítik a gyógyszereket, az alkoholt és a méreganyagokat.

A gyógyászati ​​anyagok oxidációjával a mikroszomális rendszer felgyorsítja azok eliminációját és csökkenti a szervezetre gyakorolt ​​hatás idejét. Egyes anyagok növelhetik a citokróm aktivitását, majd mikroszomális enzimek indukciójáról beszélnek. Ez a gyógyszer lebomlásának felgyorsításában nyilvánul meg. Induktorok lehetnek alkohol, rifampicin, fenitoin, karbamazepin.

Más gyógyszerek gátolják a miroszomális enzimeket, ami a gyógyszer élettartamának meghosszabbításában és koncentrációjának növelésében nyilvánul meg. A flukonazol, a ciklosporin, a diltiazem, a verapamil, az eritromicin gátló hatású lehet.

Figyelem! Figyelembe véve a mikroszomális reakciók gátlásának vagy kiváltásának lehetőségét, csak egy orvos írhat fel helyesen több gyógyszert egyidejűleg a beteg károsodása nélkül.

A mikroszomális oxidáció szerepét a szervezet életében nehéz túlbecsülni vagy figyelmen kívül hagyni. A xenobiotikumok (toxikus anyagok) inaktiválása, a mellékvese hormonok lebomlása és képződése, a fehérje anyagcserében való részvétel és a genetikai információ megőrzése csak töredéke azoknak a problémáknak, amelyek a mikroszomális oxidációnak köszönhetően megoldódnak. Ez egy autonóm folyamat a szervezetben, amely a kiváltó anyag bejutása után kezdődik, és annak eliminálásával ér véget.

Meghatározás

A mikroszómális oxidáció a xenobiotikus átalakulás első fázisában lévő reakciók kaszkádja. A folyamat lényege az anyagok hidroxilezése oxigénatomok segítségével és víz képződése. Emiatt az eredeti anyag szerkezete megváltozik, tulajdonságai elnyomhatók vagy fokozhatók.

A mikroszómális oxidáció lehetővé teszi számunkra, hogy továbblépjünk a konjugációs reakcióhoz. Ez a xenobiotikus átalakulás második fázisa, melynek végén a szervezetben termelődő molekulák csatlakoznak a már meglévő funkcionális csoporthoz. Néha közbenső anyagok képződnek, amelyek a májsejtek károsodását, nekrózist és a szövetek onkológiai degenerációját okozzák.

Oxidáz típusú oxidáció

A mikroszómális oxidációs reakciók a mitokondriumokon kívül zajlanak, így ezek fogyasztják a szervezetbe jutó összes oxigén körülbelül tíz százalékát. Ebben a folyamatban a fő enzimek az oxidázok. Szerkezetükben változó vegyértékű fématomok találhatók, mint például vas, molibdén, réz és mások, ami azt jelenti, hogy képesek elektronok befogadására. A sejtben az oxidázok speciális vezikulákban (peroxiszómák) helyezkednek el, amelyek a mitokondriumok külső membránjain és az ER-ben (granuláris endoplazmatikus retikulum) helyezkednek el. Amikor a szubsztrát eléri a peroxiszómákat, hidrogénmolekulákat veszít, amelyek egy vízmolekulához kapcsolódnak és peroxidot képeznek.

Csak öt oxidáz létezik:

Monoamin-oxigenáz (MAO) – segíti az adrenalint és más, a mellékvesékben termelődő biogén aminokat oxidálni;

Diamin oxigenáz (DAO) – részt vesz a hisztamin (a gyulladás és allergia közvetítője), a poliaminok és a diaminok oxidációjában;

L-aminosav-oxidáz (azaz balkezes molekulák);

D-aminosav (jobbra forgó molekulák) oxidáz;

Xantin-oxidáz - oxidálja az adenint és a guanint (a DNS-molekulában lévő nitrogénbázisokat).

Az oxidáz típusú mikroszomális oxidáció jelentősége a xenobiotikumok eliminálása és a biológiailag aktív anyagok inaktiválása. A peroxid képződése, amely baktériumölő hatással és mechanikai tisztítással rendelkezik a sérülés helyén, olyan mellékhatás, amely fontos helyet foglal el az egyéb hatások között.

Oxigenáz típusú oxidáció

A sejtben az oxigenáz típusú reakciók a szemcsés endoplazmatikus retikulumon és a mitokondriumok külső membránján is előfordulnak. Ehhez speciális enzimekre – oxigenázokra – van szükség, amelyek egy oxigénmolekulát mobilizálnak a szubsztrátból, és bejuttatják az oxidált anyagba. Ha egy oxigénatomot vezetünk be, az enzimet monooxigenáznak vagy hidroxiláznak nevezik. Két atom (vagyis egy teljes oxigénmolekula) bevezetése esetén az enzimet dioxigenáznak nevezik.

Az oxigenáz típusú oxidációs reakciók egy háromkomponensű többenzim komplex részei, amely részt vesz az elektronok és protonok átvitelében a szubsztrátról, majd az oxigén aktiválásában. Ez az egész folyamat a citokróm P450 részvételével megy végbe, amelyet részletesebben tárgyalunk.

Példák oxigenáz típusú reakciókra

Mint fentebb említettük, a monooxigenázok a rendelkezésre álló két oxigénatom közül csak az egyiket használják az oxidációhoz. Hozzáadják a másodikat két hidrogénmolekulához, és vizet képeznek. Az ilyen reakciók egyik példája a kollagén képződése. Ebben az esetben az oxigén donor a C-vitamin. A prolin-hidroxiláz egy oxigénmolekulát vesz belőle, és a prolinnak adja át, amely viszont a prokollagén molekulában található. Ez a folyamat erőt és rugalmasságot ad a kötőszövetnek. Ha a szervezetben hiányzik a C-vitamin, köszvény alakul ki. Kötőszöveti gyengeséggel, vérzéssel, hematómákkal, fogvesztéssel nyilvánul meg, vagyis a kollagén minősége csökken a szervezetben.

Egy másik példa a hidroxilázok, amelyek átalakítják a koleszterin molekulákat. Ez a szteroid hormonok, köztük a nemi hormonok képződésének egyik szakasza.

Alacsony specifikus hidroxilázok

Ezek olyan hidrolázok, amelyek az idegen anyagok, például a xenobiotikumok oxidációjához szükségesek. A reakciók célja, hogy az ilyen anyagokat jobban eltávolíthatóvá és oldhatóbbá tegyék. Ezt a folyamatot méregtelenítésnek nevezik, és leginkább a májban megy végbe.

Egy teljes oxigénmolekula xenobiotikumba való bevonása miatt a reakcióciklus megszakad, és egy összetett anyag több egyszerűbb és hozzáférhető anyagcsere-folyamattá bomlik le.

Reaktív oxigén fajok

Az oxigén potenciálisan veszélyes anyag, mivel az oxidáció lényegében egy égési folyamat. O2 molekulaként vagy vízként stabil és kémiailag inert, mivel elektromos szintjei megteltek, és új elektronok nem tudnak csatlakozni. Azoknak a vegyületeknek azonban, amelyekben az oxigénnek nincs minden elektronja, van egy párja, nagy a reaktivitása. Ezért nevezik őket aktívnak.

Ilyen oxigénvegyületek:

Monoxid reakciókban szuperoxid képződik, amely a citokróm P450-től válik le Az oxidázreakciók során az ischaemián átesett szövetek újraoxigénezése során peroxid-anion (hidrogén-peroxid) keletkezik.

A legerősebb oxidálószer a hidroxilgyök, amely csak a másodperc milliomod részeig létezik, de ezalatt számos oxidatív reakción megy keresztül. Sajátossága, hogy a hidroxilgyök csak a keletkezésének helyén hat az anyagokra, mivel nem tud áthatolni a szöveteken.

Szuperoxid anion és hidrogén-peroxid

Ezek az anyagok nemcsak a képződés helyén, hanem tőlük bizonyos távolságban is aktívak, mivel képesek áthatolni a sejtmembránokon.

A hidroxilcsoport az aminosavak oxidációját okozza: hisztidin, cisztein és triptofán. Ez az enzimrendszerek inaktiválásához, valamint a transzportfehérjék megzavarásához vezet. Ezenkívül az aminosavak mikroszomális oxidációja a nukleinsav nitrogénbázisok szerkezetének megsemmisüléséhez vezet, és ennek eredményeként a sejt genetikai berendezése szenved. A sejtmembránok bilipid rétegét alkotó zsírsavak is oxidálódnak. Ez befolyásolja áteresztőképességüket, a membrán elektrolitszivattyúk működését és a receptorok elhelyezkedését.

A mikroszómális oxidációt gátló szerek antioxidánsok. Az élelmiszerekben találhatók, és a szervezetben termelődnek. A legismertebb antioxidáns az E-vitamin. Ezek az anyagok gátolhatják a mikroszomális oxidációt. A biokémia a köztük lévő kölcsönhatást a visszacsatolási elv szerint írja le. Vagyis minél több az oxidáz, annál jobban elnyomják, és fordítva. Ez segít fenntartani a rendszerek közötti egyensúlyt és a belső környezet konzisztenciáját.

Elektromos szállítólánc

A mikroszomális oxidációs rendszernek nincsenek citoplazmában oldódó komponensei, ezért minden enzime az endoplazmatikus retikulum felszínén gyűlik össze. Ez a rendszer számos fehérjét tartalmaz, amelyek az elektromos szállítási láncot alkotják:

NADP-P450 reduktáz és citokróm P450;

NAD-citokróm B5 reduktáz és citokróm B5;

Steatoryl-CoA deszaturáz.

Az esetek túlnyomó többségében az elektrondonor a NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát). A NADPH-P450 reduktáz oxidálja, amely két koenzimet (FAD és FMN) tartalmaz az elektronok befogadására. A lánc végén az FMN-t P450 oxidálja.

Citokróm P450

Ez egy mikroszomális oxidációs enzim, egy hem tartalmú fehérje. Megköti az oxigént és a szubsztrátot (általában xenobiotikum). A nevéhez fűződik a 450 nm hullámhosszú fény elnyelése. A biológusok minden élő szervezetben felfedezték. Jelenleg több mint tizenegyezer olyan fehérjét írtak le, amelyek a citokróm P450 rendszer részét képezik. A baktériumokban ez az anyag feloldódik a citoplazmában, és úgy gondolják, hogy ez a forma evolúciósan a legősibb, mint az emberben. Hazánkban a citokróm P450 az endoplazmatikus membránhoz rögzített falfehérje.

Az ebbe a csoportba tartozó enzimek részt vesznek a szteroidok, epe- és zsírsavak, fenolok metabolizmusában, a gyógyszerek, mérgek vagy gyógyszerek semlegesítésében.

A mikroszomális oxidáció tulajdonságai

A mikroszomális oxidációs folyamatok széles szubsztrátspecifitással rendelkeznek, és ez viszont lehetővé teszi számos anyag semlegesítését. Tizenegyezer citokróm P450 fehérje ennek az enzimnek több mint százötven izoformájává hajtogatható. Mindegyiküknek nagy számú hordozója van. Ez lehetővé teszi, hogy a szervezet szinte minden káros anyagtól megszabaduljon, amely benne képződik vagy kívülről bejut. A májban termelődő mikroszomális oxidációs enzimek lokálisan és ettől a szervtől jelentős távolságra is hathatnak.

A mikroszomális oxidációs aktivitás szabályozása

A májban a mikroszómális oxidációt a hírvivő RNS szintjén szabályozzák, vagy inkább funkcióját - a transzkripciót. A citokróm P450 összes változata például egy DNS-molekulára van írva, és ahhoz, hogy megjelenjen az ER-en, az információ egy részét át kell írni a DNS-ből hírvivő RNS-be. Az mRNS ezután riboszómákba kerül, ahol fehérjemolekulák képződnek. Ezeknek a molekuláknak a számát kívülről szabályozzák, és a deaktiválandó anyagok mennyiségétől, valamint a szükséges aminosavak elérhetőségétől függ.

Jelenleg több mint kétszázötven olyan kémiai vegyületet írtak le, amelyek aktiválják a mikroszomális oxidációt a szervezetben. Ide tartoznak a barbiturátok, aromás szénhidrátok, alkoholok, ketonok és hormonok. E látszólagos sokféleség ellenére ezek az anyagok lipofilek (zsírban oldódnak), ezért érzékenyek a citokróm P450-re.

A gyógyszerek a májban enzimek által katalizált számos folyamaton keresztül alakulnak át. Mindezeket az enzimeket összefoglaló néven mikroszomális enzimrendszernek nevezik, és a hepatociták endoplazmatikus retikulumában vannak jelen.

Mikroszomális enzimek

A mikroszómális enzimek főként a májsejtek endoplazmatikus retikulumában találhatók. A mikroszómák az endoplazmatikus retikulum részét képezik, és a homogenizált sejtek centrifugálásakor a hozzájuk kapcsolódó riboszómákat együtt izolálják.

Számos mikroszomális enzim létezik, amelyeket monooxigenázok, citokróm P450, NADP citokróm c reduktáz, glükoroniltranszferázok, glutation-c-transzferázok, epoxid-hidrolázok stb. képviselnek. A citokróm P450 és a NADP citokróm c reduktáz a két fő mikroszomális enzim ebben a rendszerben. A citokróm P450 az oxigénhez, míg a reduktáz az elektronokhoz kötődik a NADP és a citokróm P450 között. A foszfolipidek részt vesznek ebben a folyamatban.

Citokróm P450

A citokróm P450 enzim egy hem komplexet tartalmazó enzimcsaládba tartozik, amely nem kovalensen kapcsolódik a polipeptidlánchoz vagy a hemoproteinekhez. Az enzimet azért nevezték el így, mert a hemoprotein olyan komplexet tud alkotni, amely 450 nm-es hullámhosszon maximálisan elnyeli a fényt. Ez az enzim részt vesz az endogén anyagok anyagcseréjében, például a szteroidok szintézisében, a retinsav és zsírsavak metabolizmusában stb.

Mikroszomális májenzimek indukciója

A máj mikroszomális enzimjeit olyan gyógyszer aktiválhatja, amely a sejt citoplazmájában vagy sejtmagjában található receptorhoz kötődik. Ez a kötött receptor áttelepülhet a sejtmagba, heterodimert képezhet, kötődhet a P450 gének promoter régióihoz, és fokozhatja a génexpressziót. Ilyen induktorok közé tartozik az omeprozol, a fenobarbitál, a rifampicin stb.

Az enzimrendszer indukciója 2-4-szeresére növelheti az anyagcsere szintjét. Az enzimszintézis sebességének ez a növekedése mindaddig folytatódik, amíg az induktor ágens jelen van. Az enzimrendszer egy-három héten belül visszaállhat eredeti értékére.

Az enzimek olyan specifikus fehérjék, amelyek részt vesznek a biokémiai reakciókban, és felgyorsíthatják vagy lelassíthatják azok lefolyását. A máj a zsírok, fehérjék és szénhidrátok anyagcseréjében betöltött fontos szerepe miatt nagyszámú ilyen vegyületet termel. Tevékenységüket biokémiai vérvizsgálat eredményei határozzák meg. Az ilyen vizsgálatok fontosak a máj állapotának felméréséhez és számos betegség diagnosztizálásához.

Ami?

A májenzimek biológiailag aktív fehérjék csoportja, amelyet kizárólag ennek a szervnek a sejtjei tudnak előállítani. Megtalálhatók a belső vagy külső membránon, a sejtek belsejében vagy a vérben. Az enzimek szerepétől függően több kategóriába sorolhatók:

• hidrolázok – felgyorsítják az összetett vegyületek molekulákká történő lebomlását;
• szintetázok - részt vesznek az egyszerű anyagokból összetett biológiai vegyületek szintézisének reakcióiban;
• transzferázok – részt vesznek a molekulák membránokon keresztül történő szállításában;
• oxireduktázok - a sejtek szintjén a redoxreakciók normális lefolyásának fő feltétele;
• izomerázok - szükségesek az egyszerű molekulák konfigurációjának megváltoztatásához;
• liázok – további kémiai kötéseket képeznek a molekulák között.

FONTOS! Az enzimek aktivitását más vegyületek (kofaktorok) jelenléte is befolyásolja. Ide tartoznak a fehérjék, vitaminok és vitaminszerű anyagok.

Máj enzimcsoportok

Működésük a sejtanyagcsere folyamatokban a májenzimek lokalizációjától függ. Így a mitokondriumok részt vesznek az energiacserében, a szemcsés endoplazmatikus retikulum fehérjéket, a sima endoplazmatikus retikulum zsírokat és szénhidrátokat, a hidroláz fehérjék pedig a lizoszómákon helyezkednek el. A máj által termelt összes enzim megtalálható a vérben.

Attól függően, hogy az enzimek milyen funkciókat látnak el, és hol helyezkednek el a szervezetben, három nagy csoportra oszthatók:

• szekréciós - a májsejtek szekréciója után bejutnak a vérbe, és itt vannak maximális koncentrációban (véralvadási faktorok, kolinészteráz);
• indikátor - általában a sejtek belsejében találhatók, és csak akkor kerülnek a vérbe, ha károsodnak, ezért májbetegségekben (ALT, AST és mások) a májkárosodás mértékének mutatóiként szolgálhatnak;
• kiválasztó - a májból epével ürülnek ki, és a vérszintjük emelkedése ezeknek a folyamatoknak a megsértését jelzi.

Mindegyik enzim fontos a máj állapotának diagnosztizálásához. Tevékenységüket akkor határozzák meg, ha fennáll a májpatológiák gyanúja, és a májszövet károsodásának mértéke. Az emésztőenzimek, a gyomor-bélrendszeri enzimek, a hasnyálmirigy- és az epeúti enzimek diagnosztizálására is szükség lehet a teljesebb kép érdekében.

A májenzimek meghatározásához reggel éhgyomorra vénás vérre van szükség.

A májbetegségek diagnosztizálására meghatározott enzimek

A vér biokémiája a májbetegségek diagnosztizálásának fontos szakasza. Ebben a szervben minden kóros folyamat előfordulhat kolesztázis vagy citolízis jelenségével. Az első folyamat az epe kiáramlásának megsértése, amelyet a hepatociták választanak ki. Más rendellenességeknél az egészséges sejtelemek elpusztulnak, és tartalmuk a vérbe kerül. A májenzimek vérben való jelenléte és mennyisége alapján meghatározható a betegség stádiuma és a hepatobiliaris szervek kóros elváltozásainak természete.

A kolesztázis jelzői

A cholestasis szindróma (epekiválasztási nehézség) gyulladásos májbetegségeket, károsodott epeelválasztást és az epeutak patológiáit kíséri. Ezek a jelenségek a következő változásokat okozzák a biokémiai elemzésben:

• a kiválasztó enzimek megnövekednek;
• Az epe összetevői is megnövekednek, beleértve a bilirubint, az epesavakat, a koleszterint és a foszfolipideket.

Az epe kiáramlását megzavarhatja az epeutak mechanikai nyomása (gyulladt szövetek, neoplazmák, kövek), lumenük szűkülése és egyéb jelenségek. A vérparaméterek jellegzetes változásai az epehólyag és az epeutak állapotának részletesebb vizsgálatának alapjául szolgálnak.

A citolízis indikátorai

A citolízis (a hepatociták elpusztulása) előfordulhat fertőző és nem fertőző hepatitis vagy mérgezés során. Ebben az esetben a sejtek tartalma felszabadul, és indikátor enzimek jelennek meg a vérben. Ezek közé tartozik az ALT (alanin-aminotranszferáz), az AST (aszpartát-aminotranszferáz), az LDH (laktát-dehidrogenáz) és az aldoláz. Minél magasabb ezeknek a vegyületeknek a szintje a vérben, annál kiterjedtebb a szerv parenchyma károsodása.

Az alkalikus foszfatáz meghatározása

A vérben található alkalikus foszfatáz nemcsak máj eredetű lehet. Ennek az enzimnek kis mennyiségét a csontvelő termeli. Májbetegségről akkor beszélhetünk, ha az alkalikus foszfatáz és a gamma-GGT szintje egyidejűleg emelkedik. Ezenkívül a bilirubinszint emelkedése észlelhető, ami az epehólyag patológiáit jelzi.

Gamma-glutamil-transzpeptidáz a vérben

A GGT általában az alkalikus foszfatázzal növekszik. Ezek a mutatók a kolesztázis kialakulását és az eperendszer lehetséges betegségeit jelzik. Ha ez az enzim elszigetelten emelkedett, fennáll a májszövet kisebb károsodásának veszélye az alkoholizmus vagy más mérgezés kezdeti szakaszában. Súlyosabb patológiák esetén a májenzimek egyidejű növekedése figyelhető meg.

A végső diagnózist csak átfogó vizsgálat alapján lehet felállítani, amely magában foglalja az ultrahangot is

Máj transzaminázok (ALT, AST)

Az ALT (alanin-aminotranszferáz) a legspecifikusabb májenzim. Más szervek citoplazmájában (vese, szív) található, de a máj parenchymában van jelen a legnagyobb koncentrációban. A vérszint emelkedése különböző betegségeket jelezhet:

• hepatitis, májkárosodással járó mérgezés, cirrhosis;
• miokardiális infarktus;
• a szív- és érrendszer krónikus betegségei, amelyek a funkcionális szövetek területeinek nekrózisában nyilvánulnak meg;
• sérülések, sérülések vagy zúzódások az izmokban;
• súlyos hasnyálmirigy-gyulladás - a hasnyálmirigy gyulladása.

Az AST (aszpartát-dehidrogenáz) nem csak a májban található. A szív, a vesék és a vázizmok mitokondriumaiban is megtalálható. Ennek az enzimnek a növekedése a vérben a sejtes elemek pusztulását és az egyik patológia kialakulását jelzi:

• miokardiális infarktus (az egyik leggyakoribb ok);
• májbetegségek akut vagy krónikus formában;
• szív elégtelenség;
• sérülések, hasnyálmirigy-gyulladás.

FONTOS! A vérvizsgálatoknál és a transzferázok meghatározásánál fontos a köztük lévő arány (Ritis-koefficiens). Ha az AST/ALS értéke meghaladja a 2-t, akkor súlyos patológiákról beszélhetünk a májparenchyma kiterjedt pusztulása mellett.

Laktát-dehidrogenáz

Az LDH egy citolitikus enzim. Nem specifikus, vagyis nemcsak a májban található meg. Meghatározása azonban fontos az icterikus szindróma diagnózisában. Gilbert-kórban szenvedő betegeknél (egy genetikai betegség, amelyet károsodott bilirubin kötődés kísér) a normál határokon belül van. Más típusú sárgaság esetén koncentrációja nő.

Hogyan határozható meg az anyagok aktivitása?

A májenzimek biokémiai vérvizsgálata az egyik fő diagnosztikai intézkedés. Ehhez reggel éhgyomorra vénás vérre lesz szükség. A vizsgálat előtti napon ki kell zárni minden olyan tényezőt, amely befolyásolhatja a májműködést, beleértve az alkoholtartalmú italok, zsíros és fűszeres ételek fogyasztását. A vérben standard enzimkészletet határoznak meg:

• ALT, AST;
• teljes bilirubin és frakciói (szabad és kötött).

A májenzimek aktivitását bizonyos gyógyszercsoportok is befolyásolhatják. A terhesség alatt is normálisan változhatnak. Az elemzés előtt értesítenie kell kezelőorvosát a gyógyszerszedésről és bármely szerv krónikus betegségéről.

Normák különböző korú betegek számára

A májbetegségek kezelésére teljes diagnózist kell végezni, amely magában foglalja a biokémiai vérvizsgálatot. Az enzimaktivitást kombinálva vizsgálják, mivel a különböző mutatók különböző rendellenességeket jelezhetnek. A táblázat a normál értékeket és azok ingadozásait mutatja.

Az ALS enzim a legfontosabb diagnosztikai értékkel rendelkezik, ha májgyulladás, zsírelváltozás vagy májcirrhosis gyanúja merül fel. Értékei általában idővel változnak. Ezt a vegyületet egységben mérik literenként. A normál mutatók különböző életkorokban a következők:

• újszülötteknél - 49-ig;
• 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél - 56 éves vagy annál idősebb;
• legfeljebb egy évig - legfeljebb 54;
• 1 és 3 év között – 33 éves korig;
• 3-6 év – 29;
• idősebb gyermekeknél és serdülőknél - 39 éves korig.

A gyógyszerek felhalmozódnak a máj parenchymájában, és növelhetik a májenzimek aktivitását

FONTOS! A biokémiai vérvizsgálat fontos, de nem az egyetlen olyan vizsgálat, amely meghatározza a máj állapotát. Szükség szerint ultrahangot és kiegészítő vizsgálatokat is végeznek.

A terhesség alatti meghatározás jellemzői

Normál terhesség alatt szinte minden enzimindikátor a normál határokon belül marad. A későbbi szakaszokban az alkalikus foszfatáz szintjének enyhe növekedése lehetséges a vérben - a jelenség a vegyület placenta általi képződésével kapcsolatos. Emelkedett májenzimek figyelhetők meg a gestosis (toxikózis) során, vagy jelezhetik a krónikus betegségek súlyosbodását.

Az enzimaktivitás változásai cirrhosisban

A cirrhosis a legveszélyesebb állapot, amelyben az egészséges májparenchimát kötőszöveti hegek váltják fel. Ez a patológia nem kezelhető, mivel a szerv helyreállítása csak a normál hepatociták miatt lehetséges. A vérben megemelkedik az összes specifikus és nem specifikus enzim, a kötött és nem kötött bilirubin koncentrációja. A fehérjeszint éppen ellenkezőleg, csökken.

Egy speciális csoport a mikroszomális enzimek

A máj mikroszomális enzimei a fehérjék egy speciális csoportja, amelyet az endoplazmatikus retikulum termel. Részt vesznek a semlegesítő xenobiotikumok (a szervezet számára idegen anyagok, amelyek mérgezési tüneteket okozhatnak) reakcióiban. Ezek a folyamatok két szakaszban zajlanak. Ezek közül az első hatására a vízben oldódó xenobiotikumok (alacsony molekulatömegűek) a vizelettel ürülnek ki. Az oldhatatlan anyagok egy sor kémiai átalakuláson mennek keresztül mikroszomális májenzimek részvételével, majd az epével a vékonybélbe távoznak.

A májsejtek endoplazmatikus retikuluma által termelt fő elem a citokróm P450. Egyes betegségek kezelésére olyan gyógyszereket használnak, amelyek a mikroszomális enzimek inhibitorai vagy induktorai. Befolyásolják ezen fehérjék aktivitását:

• inhibitorok – felgyorsítják az enzimek hatását, aminek következtében a gyógyszerek hatóanyagai gyorsabban ürülnek ki a szervezetből (rifampicin, karbamazepin);
• induktorok - csökkentik az enzimaktivitást (flukonazol, eritromicin és mások).

FONTOS! A mikroszomális enzimek indukciójának vagy gátlásának folyamatait figyelembe veszik bármely betegség kezelési rendjének kiválasztásakor. E két csoportba tartozó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

A májenzimek fontos diagnosztikai indikátorok a májbetegségek meghatározásában. Átfogó vizsgálathoz azonban további vizsgálatok elvégzésére is szükség van, beleértve az ultrahangot is. A végső diagnózis a vér, a vizelet és a széklet klinikai és biokémiai vizsgálatai, a hasi szervek ultrahangvizsgálata, valamint szükség esetén radiográfia, CT, MRI vagy egyéb adatok alapján történik.

Jelenleg több mint 250 olyan kémiai vegyületet írtak le, amelyek mikroszomális enzimek indukcióját okozzák. Ezek az induktorok közé tartoznak a barbiturátok, policiklusos aromás szénhidrogének, alkoholok, ketonok és néhány szteroid. A kémiai szerkezet sokfélesége ellenére minden induktornak számos közös jellemzője van; lipofil vegyületeknek minősülnek, és a citokróm P450 szubsztrátjaként szolgálnak.

Védőrendszerek indukciója. A semlegesítés első és második fázisában részt vevő számos enzim indukálható fehérje. Mithridatész király még az ókorban is tudta, hogy ha kis adag mérget szisztematikusan bevesznek, az akut mérgezés elkerülhető. A "Mithridates-effektus" bizonyos védelmi rendszerek indukcióján alapul.

A máj ER membránjai több citokróm P-450-et (20%) tartalmaznak, mint más membránhoz kötött enzimek. A fenobarbitál hatóanyag aktiválja a citokróm P-450, az UDP-glükuronil-transzferáz és az epoxid-hidroláz szintézisét. Például azoknál az állatoknál, amelyekben fenobarbitált indukáltak, megnő az ER membránok területe, ami eléri a sejt összes membránszerkezetének 90%-át, és ennek következtében megnő a sejtekben részt vevő enzimek száma. xenobiotikumok vagy endogén eredetű toxikus anyagok semlegesítése.

A rosszindulatú folyamatok kemoterápiája során a gyógyszer kezdeti hatékonysága gyakran fokozatosan csökken. Sőt, kialakul a multidrog rezisztencia, i.e. nem csak ezzel a gyógyszerrel, hanem számos más gyógyszerrel szemben is rezisztens. Ennek az az oka, hogy a rákellenes gyógyszerek a P-glikoprotein, a glutation-transzferáz és a glutation szintézisét indukálják. A P-glikoprotein szintézisét gátló vagy aktiváló anyagok, valamint a glutation szintézis enzimjei növelik a kemoterápia hatékonyságát.

A fémek a glutation és a kis molekulatömegű metallotionein fehérje szintézisének indukálói, amelyek SH csoportokkal képesek megkötni őket. Ennek eredményeként megnő a testsejtek mérgekkel és gyógyszerekkel szembeni ellenállása.

A glutation-transzferázok mennyiségének növelése növeli a szervezet azon képességét, hogy alkalmazkodjon a növekvő környezetszennyezéshez. Az enzimindukció magyarázza a karcinogén hatás hiányát számos gyógyászati ​​anyag alkalmazásakor. Ezenkívül a glutation-transzferáz szintézis induktorai normál metabolitok - nemi hormonok, jódtironinok és kortizol. A katekolaminok az adenilát-cikláz rendszeren keresztül foszforilezik a glutation-transzferázt és fokozzák annak aktivitását.

Számos anyag, köztük gyógyszerek (például nehézfémek, polifenolok, glutation S-alkilok, egyes gyomirtó szerek) gátolja a glutation-transzferázt.