Жировой гепатоз (стеатоз) печени: симптомы и лечение. Лечение жировой болезни печени. Можно ли вылечить патологию полностью

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (синонимы: «жирная» печень, «жировая» печень, жировая дистрофия печени, жировая дегенерация печени, стеатоз печени) является распространенным хроническим заболеванием, объединяющим клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз . НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, и метаболическим синдромом (МС), что значительно повышает кардиометаболический риск и отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных.

Эпидемиология

Распространенность неалкогольного стеатоза печени у жителей экономически развитых стран мира составляет в среднем 20—35%, неалкогольного стеатогепатита — 3% . В США стеатоз печени имеют 34% взрослого населения, в Японии — 29% . В России, по данным скрининговой программы по выявлению распространенности НАЖБП и ее клинических форм, проведенной в 2007 г. и охватившей 30754 человек, НАЖБП выявлена у 27% обследованных, причем 80,3% из них имели стеатоз, 16,8% — стеатогепатит и 2,9% — цирроз печени .

НАЖБП выявляется во всех возрастных группах населения, включая детей, но чаще (в 60—75% случаев) встречается у женщин в возрасте 40—50 лет c различными метаболическими нарушениями .

У больных ожирением распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным исследований, 75—93%, причем НАСГ диагностируется у 18,5-26%, фиброз - 20-37%, цирроз печени у 9-10% больных . При морбидном ожирении частота встречаемости НАЖБП возрастает до 95-100%. Среди больных СД2 НАЖБП выявляется у 50-75% пациентов .

Механизмы развития НАЖБП

Среди множества факторов и механизмов (ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, прием некоторых лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, липодистрофии, болезнь Вильсона-Коновалова и др.), которые могут способствовать развитию НАЖБП, большинство исследователей в первую очередь выделяют значимость инсулинорезистентности/ гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального .

Патогенез НАЖБП сложен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: инсулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотелиальной дисфункции, хроническому воспалению, и изменение секреции адипоцитокинов .

Результаты клинических исследований подтверждают ассоциацию НАЖБП с ожирением и МС. По их данным, более чем у 90% пациентов с НАЖБП и ожирением выявляется хотя бы один из компонентов МС (критерии IDF, 2005). По мере увеличения числа компонентов МС вероятность наличия НАЖБП возрастает .

Инсулинорезистентность рассматривается как самостоятельный фактор, способный определить развитие и прогрессирование НАЖБП. НАЖБП встречается у 34-75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а при наличии НАЖБП инсулинорезистентность выявляется в 70-100% случаев. У пациентов с СД2 отмечена более высокая распространенность НАЖБП по сравнению с пациентами с СД1, что также свидетельствует о значении инсулинорезистентности в развитии НАЖБП .

Инсулинорезистентность приводит к развитию стеатоза печени через нарушение способности инсулина подавлять липолиз (преимущественно в висцеральных адипоцитах) и, таким образом, увеличению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Избыточный приток СЖК способствует развитию и прогрессированию инсулинорезистентности в печени через активацию изоформы протеинкиназы С-дельта (PKC-6), приводящей к снижению фосфоинозитид-3 киназной активности, связанной с субстратом инсулинового рецептора I типа. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки приводят к развитию гиперинсулинемии, повышению скорости липолиза в жировой ткани, поступлению увеличенного количества СЖК в печень, снижению скорости их окисления и усилению эстерификации, и, таким образом, избыточному образованию триглицери-дов в печени и развитию стеатоза .

В условиях гиперинсулинемии происходит инактивация транскрипционного фактора Foxa2, регулирующего окисление СЖК в печени. Поскольку фактор Foxa2 остается чувствительным к действию инсулина в печени в условиях инсулинорезистентности, гиперинсулинемия может приводить к его подавлению и нарушению метаболизма СЖК и, таким образом, способствовать развитию стеатоза печени . Системная гиперинсулинемия стимулирует липогенез de novo в печени через фактор транскрипции SREBP-1c. Экспрессия SREBP-lc в печени регулируется печеночным Х рецептором-a (LXR-a), индуцирующим синтез СЖК и транскрипцию SREBP-lc через ретиноидный рецептор Х-a (RXR-a), который повышает активность рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-а (PPAR-а), являющихся регуляторами генов, вовлеченных в метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаза глюкозы, что также может являться одним из механизмов, способствующих развитию стеатоза печени .

В развитии НАЖБП кроме инсулинорезистентности и гиперинсулинемии важную роль играет нарушение секреции адипоцитокинов. При ожирении секретируемые жировой тканью, преимущественно в избытке, адипоцитокины и медиаторы воспаления (лептин, фактор некроза опухолей альфа, адипонектин, интерлейкины-6, -8 и др.) могут способствовать развитию инсулинорезистентности, а также оказывать самостоятельное влияние на процессы ангио- и атерогенеза.

Лептин - многофункциональный гормон, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, является продуктом экспрессии гена ожирения (ob гена); участвует в регуляции энергетического обмена и массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, гемопоэза, фиброгенеза, воспаление, иммунные реакции. Лептин влияет на метаболизм липидов и обладает антистеатогенным действием, противодействующим эктопическому отложению липидов в периферических тканях .

При ожирении уровень лептина повышен, но в условиях лептинорезистентности, характерной для ожирения, не происходит усиления компенсаторного окисления жирных кислот, в ответ на их избыточное поступление в ткани, увеличивается образование триглицеридов и активируется перекисное окисление липидов. Накопление неокисленных метаболитов СЖК может приводить к развитию липотоксичности и, как следствие, метаболическим нарушениям. При нарушении действия лептина происходит также увеличение синтеза жирных кислот, независимо от их концентрации, de novo в печени вследствие гиперэкспрессии ряда протеинов, участвующих в нем .

В исследованиях продемонстрировано влияние лептина на процессы фиброгенеза в печени. Лептин обладает профиброгенным действием: способствует усилению выработки проколлагена I типа и трансформирующего фактора роста в (TGF- в), усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода . В исследованиях на культурах клеток показано влияние лептина на процессы ангиогенеза в печени .

Таким образом, при ожирении лептин может быть одним из факторов развития стеатоза печени и его прогрессирования.

Адипонектин - белок, синтезируемый жировой тканью, выполняющий, в отличие от других адипоцитокинов, ряд протективных функций: противовоспалительную, противодиабетическую, ангио-и кардиопротективную. При ожирении и СД2 наблюдается снижение уровня адипонектина в крови, что может быть объяснено ассоциированным с ожирением воспалением. Провоспалительные маркеры, такие как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкин-6, снижают его экспрессию и секрецию в жировой ткани .

Адипонектин обладает различными эффектами: увеличивает окисление СЖК в печени путем активации АМФ-зависимой протеинкиназы и взаимодействия с рецепторами PPAR-a, повышает захват глюкозы в скелетных мышцах, сокращает продукцию глюкозы печенью, стимулирует секрецию инсулина, воздействует на чувствительность к инсулину как за счет прямой стимуляции фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора I типа, так и опосредованно - через увеличение окисления СЖК в печени . По данным исследований, уровень адипонектина положительно коррелирует с чувствительностью периферических тканей к инсулину и отрицательно с инсулинорезистентностью .

Протективное действие адипонектина в отношении развития атеросклероза реализуется через подавление сосудистого воспаления, торможение адгезии моноцитов к эндотелию, блокирование трансформации макрофагов в пенистые клетки, снижение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), Е-селектина, а также продукции ФНО-а макрофагами. Эти эффекты в комплексе и обуславливают его антиатерогенное действие .

В последние годы низкий уровень адипонектина многими исследователями рассматривается как один из предикторов развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ряд исследований показал ассоциацию уровня адипонектина с компонентами метаболического синдрома, а также его протективную роль в отношении развития стеатоза, стеатогепатита и их прогрессирования . У пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени .

В развитии НАЖБП важную роль играют провоспалительные цитокины - интерлейкины-6 и -8 - и ФНО-а.

ФНО-а является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, и обладающим ауто- и паракринными эффектами. Многие исследователи рассматривают ФНО-а как медиатор инсулинорезистентности при ожирении . У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-а не только в жировой ткани, но и печени, что проявляется более высокими плазменными концентрациями ФНО-а .

ФНО-а активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В (NF-kB) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к усилению фосфорилирования инсулинового рецептора I типа, нарушению связывания инсулина с рецептором, уменьшению активности ГЛЮТ4 и фосфоинозитол-3 киназы и, таким образом, снижению захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастанию гипергликемии и развитию инсулинорезистентности. Активация NF-kB стимулирует также продукцию индуцибельной NO-синтазы (iNOS), способствуя развитию воспалительной реакции в сосудистой стенке, адгезии моноцитов к эндотелию и всего каскада оксидативного стресса. Под воздействием ФНО-а гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), играющего важную роль в патогенезе атеросклероза . Также ФНО-а способствует повышению экспрессии и синтеза белка Bcl-2, активирующего апоп-тоз гепатоцитов .

Таким образом, ФНО-а оказывает многоплановое воздействие на метаболизм, ведущее к развитию целого ряда нарушений, ассоциированных с НАЖБП.

ИЛ-6, -8 - провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, являются «гепатоцитактивирующими факторами» и могут индуцировать синтез провоспалительных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок. Уровни ИЛ-6, -8 в плазме отрицательно коррелируют с инсулинорезистентностью . У пациентов с НАСГ содержание интерлейкинов в плазме крови повышено .

Ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) является сериновым ингибитором протеаз и основным регулятором фибринолитической системы. В норме синтез ИАП-1 происходит в основном в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени в тромбоцитах и мезотелиальных клетках. При ожирении жировая ткань сальника становится главным источником повышенного содержания ИАП-1 в организме. Кроме того, как показывают экспериментальные исследования, в условиях ожирения и повышенного содержания цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1), экспрессия гена ИАП-1 повышается в культуре гладкомышечных, жировых и печеночных клеток . Повышенное содержание ИАП-1, наблюдаемое при ожирении, особенно абдоминальном, и НАЖБП, положительно коррелирует с метаболическими и антропометрическими параметрами: уровнями глюкозы, инсулина, триглицеридов, ХС ЛПНП и ИМТ . По данным исследований, высокий уровень ИАП-1 является независимым предиктором инфаркта миокарда и ССЗ .

Обобщающей моделью патогенеза НАЖБП в настоящее время является «теория двух ударов». Согласно этой теории, «первым ударом» является увеличение поступления свободных жирных кислот в печень. Накопление жира в гепатоцитах является следствием: повышенного поступления СЖК из жировой ткани; снижения скорости их окисления в митохондриях и избыточного синтеза СЖК из ацетилкоэнзима А. Увеличение притока СЖК и снижение скорости их окисления приводит к эстерификации СЖК с избыточным образованием триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующих усилению свободнорадикального окисления липидов и накоплению продуктов их перекисного окисления («второй толчок») . В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль микросомального окисления жирных кислот с участием цитохрома Р450 (CYP2E1 и CYP4A) и уменьшается Β-окисление СЖК в митохондриях, что приводит к образованию и накоплению реактивных форм кислорода, обладающих прямым цитотоксическим воздействием на гепатоциты и инициирующих процессы перекисного окисления липидов. На фоне нарастающей секреции провоспалительных цитокинов жировой тканью, в первую очередь ФНО-а, реактивные формы кислорода способствуют разобщению процесса окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и, в конечном итоге, повреждению гепатоцитов и их некрозу .

Кроме того, продукты перекисного окисления липидов (альдегиды) при НАЖБП активируют звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также индуцируют перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулируют хемотаксис нейтрофилов, что также способствует повреждению гепатоцитов и развитию стеатогепатита.

Многочисленные исследования подтверждают важность оксидативного стресса как критического патофизиологического механизма НАЖБП , способствующего развитию патологии эндотелия и, как следствие, сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, избыток свободных радикалов и активация системы цитохрома P450, приводящие к хронической активации эндотелия, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции, разрушении липидов клеточных мембран, повреждении ДНК и других внутриклеточных белков гепатоцитов, и в последующем развитии фиброза и цирроза печени. Это подтверждают результаты исследований: в биоптатах печени пациентов с ожирением и НАЖБП - более высокие уровни пероксидации липидов, чем в норме .

В прогрессировании НАЖБП и развитии фиброза печени участвуют различные факторы роста, стимулирующие хроническое воспаление и фиброгенез путем усиления образования коллагена и соединительной ткани в печени: трансформирующий фактор роста-в (TGF-в), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) .

В патогенезе НАЖБП могут принимать участие гены, участвующие в метаболизме глюкозы, липидов, воспалении и развитии фиброза .

Полиморфизм гена PNPLA3 (patatin-like phospholi-pase domain containing 3), кодирующего синтез белка адипонутрина, участвующего в транспорте СЖК, может способствовать повышению риска развития НАЖБП, независимо от наличия ожирения и СД. Его предположительное действие - снижение активности триацилглицеролгидролаз и увеличение концентрации триглицеридов, а также влияние на дифференцировку адипоцитов посредством активации PPAR-y .

Полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg ассоциируется с повышением риска развития фиброза при НАЖБП .

В экспериментальных исследованиях показано, что полиморфизм гена MiRNA-10b, регулирующего накопление липидов и уровень триглицеридов, в культуре клеток подавляет синтез рецепторов PPAR-а, приводя к развитию стеатоза печени .

Полиморфизм 493 G/Т гена MTP, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в ЛПОНП, также может ассоциироваться с развитием НАЖБП .

Таким образом, патогенез НАЖБП при ожирении сложный, в нем участвуют инсулинорезистентность, адипоцитокины, медиаторы воспаления и многие другие факторы. Индивидуальный вклад каждого из них в развитие НАЖБП и ее прогрессирование требует дальнейшего изучения.

Клинические проявления, классификация, диагностика и течение НАЖБП

Основными клинико-морфологическими формами НАЖБП являются: стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печени.

НАЖБП, как правило, характеризуется бессимптомным течением, и наиболее часто заболевание выявляется случайно. Пациенты с жировой дистрофией не предъявляют жалоб или их жалобы неспецифичны: слабость, утомляемость, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области. По мере прогрессирования заболевания, как правило, на стадии цирроза печени, появляются симптомы, свидетельствующие о развитии печеночной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, «печеночные» знаки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость.

Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и, в основном, не коррелируют с ее клиническими формами. В большинстве случаев НАЖБП диагностируют случайно при выявлении повышенных уровней печеночных трансаминаз, ультразвуковом исследовании печени или уже при появлении признаков портальной гипертензии.

При физикальном обследовании у 50-75% с НАЖБП больных обнаруживают гепатомегалию .

Лабораторная диагностика

У пациентов с НАЖБП показатели, характеризующие функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза), не определяют стадию и активность процесса. Повышенный уровень сывороточных трансаминаз выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП. Тем не менее, нормальные показатели трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных изменений и фиброза печени. Вероятность наличия НАСГ выше при уровне трансаминаз, превышающем норму более чем в 2 раза. По данным исследований, при НАСГ уровень АЛТ чаще выше уровня АСТ, а пониженный уровень АЛТ в сочетании с выраженным ожирением может свидетельствовать о наличии тяжелого фиброза и цирроза печени . При развитии цирроза у больных НАЖБП могут выявляться: гипоальбуминемия, тромбоцитопения и увеличение времени свертывания крови.

В ряде случаев у пациентов с НАЖБП обнаруживаются нарушения метаболизма железа (повышение ферритина и насыщения трансферрина сыворотки), не связанные с наличием наследственного гемохроматоза.

Маркером НАЖБП может являться содержание в сыворотке крови фрагментов белка-филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней фрагментов цитокератина-18 является специфичным для стеатогепатита и позволяет дифференцировать его от стеатоза. Специфичность и чувствительность данного метода составляют 99,9% и 85,7% соответственно .

В последние годы для диагностики НАЖБП используются фибротесты, позволяющие оценить степень выраженности повреждения печени . Чувствительность и специфичность фибротестов составляют 70-90%. Их информативность возрастает с увеличением степени стеатоза, НАСГ и фиброза. Однако в связи с отсутствием в настоящее время достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени у пациентов с НАЖБП при пункционной биопсии, фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП.

При НАЖБП также можно выявить различные составляющие МС: повышение уровня триглицеридов, снижение ХС ЛПВП в крови, различные нарушения углеводного обмена.

Инструментальные методы диагностики

К визуальным методам диагностики НАЖБП относят: ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию печени.

Ультразвуковое исследование печени у больных с НАЖБП, как правило, выявляет гиперэхогенность или диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы (эхогенность печени превышает эхогенность почек), нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала. Чувствительность и специфичность ультразвукового исследования составляет 60-94% и 88-95% соответственно и снижается по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза до 49% и 75% .

По данным компьютерной томографии (КТ) печени, основными признаками НАЖБП являются: снижение рентгеноплотности на 3-5 HU (в норме рентгеноплотность печени меньше чем рентгеноплотность селезенки), более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани. КТ печени позволяет лишь косвенно оценить стадию НАЖБП. Количественно оценить степень выраженности жировой инфильтрации в печени позволяет магнитно-резонансная томография с контрастированием. Очаги снижения интенсивности могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени .

К неинвазивному методу диагностики НАЖБП относят эластографию (фиброскан), с помощью которой определяется плотность (фиброз) печени с помощью упругих волн. Данный метод не информативен при ИМТ более 30, то есть при ожирении, и не позволяет диагностировать стеатоз и стеатогепатит .

Таким образом, инструментальные методы диагностики НАЖБП обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза печени. Однако ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности.

Морфологическая диагностика

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать НАЖБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания, контролировать эффективность лечения. По данным исследований, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50% .

С 2005 года в клинической практике для комплексной оценки морфологических изменений в печени при НАЖБП широко используется шкала NAS (NAFLD activity score), предложенная D. A. Kleiner (табл. 1) . Шкала NAS включает следующие показатели: выраженность стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов. Оценка проводится по баллам: сумма баллов 0-2 исключает диагноз НАСГ; 3-4 балла -пограничные значения, при которых наличие воспалительного поражения рассматривается индивидуально; 5-8 баллов с высокой вероятностью указывают на наличие НАСГ. Шкала NAS используется и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет достоверно определить динамику морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени.

Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и, как правило, проводится в амбулаторных условиях .

Течение и прогноз НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным, медленно прогрессирующим течением. Однако НАСГ во многих случаях остается своевременно нераспознанным и в отсутствие адекватного лечения в 50% прогрессирует и может приводить к развитию цирроза печени и фатальным последствиям. Как свидетельствуют исследования, в общей популяции у каждого третьего пациента с НАСГ отмечается его прогрессирование до стадии цирроза .

Наиболее значимыми факторами, способствующими развитию стеатоза печени и его прогрессированию в стеатогепатит с последующим развитием фиброза, а затем и цирроза печени, являются абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия и нарушения углеводного обмена .

Многие исследователи рассматривают стеатогепатит в качестве вероятной причины развития криптогенных циррозов печени неясной этиологии: по данным исследований, в 60-80% случаев криптогенный цирроз формируется в исходе НАСГ .

Результаты исследований, охватывающие 10-летний период наблюдения пациентов с НАСГ, свидетельствуют о прогрессировании фиброза печени и развитии цирроза за этот промежуток времени у 20—40%. В целом, по данным этих исследований, заболевание прогрессирует медленно, и прогноз зависит от стадии НАЖБП: наиболее благоприятный — при стеатозе, наихудший — при циррозе. В течение 4—10 лет наблюдения 9—26% пациентов умерли вследствие терминальной стадии цирроза .

В исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что за 15 лет наблюдения за 129 пациентами с ожирением и морфологически доказанной НАЖБП, сопровождающейся хронической гипертрансаминаземией, 12,7% умерли от ССЗ и только 1,6% от печеночной патологии .

При циррозе печени, развившемся на фоне НАСГ, в 3% случаев возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы .

Лечение

Терапия НАЖБП направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных метаболических нарушений. Поэтому основными задачами лечения пациентов с НАЖБП являются: уменьшение выраженности стеатоза и стеатогепатита печени, предотвращение прогрессирования заболевания до стадии цирроза и печеночно-клеточной недостаточности, а также снижение кардиометаболического риска .

Так как ожирение является наиболее значимым фактором, способствующим развитию НАЖБП, в первую очередь терапевтические мероприятия направлены на снижение массы тела. Снижение массы тела и особенно массы висцерального жира оказывают благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением.

Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25—30% от суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500—600 ккал) на этапе снижения веса и эукалорийное на этапе его поддержания, а также увеличение физической активности. Физическая активность является обязательной составляющей лечения. По данным исследований, при сочетании физических нагрузок с рациональным питанием наиболее значимо улучшаются показатели биохимических показателей и гистологических изменений при НАЖБП .

Показано благоприятное влияние физических нагрузок на инсулинорезистентность. Houmard J.A. с соавт. в своей работе зарегистрировали увеличение окисления жирных кислот и снижение инсулинорезистентности у пациентов с ожирением на фоне ежедневных аэробных физических нагрузок, даже при отсутствии снижения массы тела . Степень снижения инсулинорезистентности, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить ежедневно, продолжительностью 30—40 минут .

Постепенное уменьшение массы тела (на 0,5—1 кг в неделю) сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей (уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, глюкозы, липидов) и морфологической картины печени. Однако при быстром снижении массы тела может наблюдаться ухудшение гистологических изменений, характерных для НАЖБП, поэтому важным является постепенное снижение массы тела . Как показали исследования, на фоне быстрого снижения массы тела также возможно повышение уровня АЛТ, особенно у мужчин, а также у женщин с выраженным ожирением .

При неэффективности немедикаментозных методов лечения ожирения назначается фармакотерапия, направленная на снижение массы тела.

Безопасным и широко применяемым препаратом для лечения ожирения в настоящее время является орлистат (Ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария). Орлистат (тетрагидролипстатин) — специфический, длительно действующий ингибитор желудочно-кишечных липаз, снижающий расщепление и последующее всасывание жиров пищи примерно на 30%. Одновременно препарат уменьшает количество моноглицеридов и СЖК в просвете кишечника, что, в свою очередь, снижает растворимость и всасывание холестерина и способствует снижению его уровня в плазме крови. Орлистат обладает высокой селективностью в отношении ферментов желудочно-кишечного тракта, не оказывая влияния на всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Важным преимуществом препарата является его действие только в пределах желудочно-кишечного тракта и отсутствие системных эффектов.

Результаты проведенных в мире многочисленных плацебо контролируемых и других исследований (XENDOS, X-PERT, XXL и др.) подтверждают не только его эффективность в отношении снижения массы тела у пациентов с ожирением, но и его положительное влияние на уровень липидов крови, улучшение чувствительности к инсулину, снижение гиперинсулинемии . Доказана безопасность его применения в течение 4 лет .

Показано, что применение орлистата в течение года в комплексе с модификацией образа жизни (рациональное гипокалорийное питание, физические нагрузки) позволяет добиться клинически значимого снижения массы тела на 5% и более от исходной у 87% пациентов, и более 10% — до 51% пациентов .

Проведены клинические исследования, показывающие, что у пациентов с ожирением, принимающих орлистат, снижение массы тела, особенно массы висцеральной жировой ткани, оказывает благоприятное влияние на кардиометаболические факторы риска развития ССЗ и СД2 . Исследование XENDOS показало, что на фоне четырехлетнего приема орлистата у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе риск развития СД2 снижается на 45% . Терапия орлистатом также приводит к значимому снижению уровней холестерина и триглицеридов у пациентов с ожирением . Улучшение липидного спектра крови на фоне приема орлистата достигается не только за счет снижения массы тела, но и прямого влияния препарата на всасывание холестерина в кишечнике.

При НАЖБП у пациентов с ожирением данные опубликованных исследований демонстрируют эффективность терапии орлистатом не только в отношении снижения массы тела, но и уменьшения стеатоза печени, уровней трансаминаз, липидов и показателей углеводного обмена .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Zelber-Sagi S. и соавт. показали, что у пациентов, принимавших орлистат в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6 мес, орлистат превосходил плацебо по улучшению гистологических изменений в печени (уменьшение стеатоза) и снижению уровня АЛТ (более чем в 2 раза), что позволило авторам прийти к выводу, что терапия больных ожирением в сочетании с НАЖБП более эффективна при сочетании мероприятий по модификации образа жизни в комплексе с приемом орлистата .

В исследовании, проведенном Harrison S. и соавт., было продемонстрировано, что у пациентов, применявших орлистат в сочетании с приемом витамина Е 800 МЕ и гипокалорийным питанием и снизивших массу тела на 9% от исходной, произошло значительное (р<0,05) снижение уровня АЛТ в крови, уменьшение стеатоза печени, активности стеатогепатита и некроза гепатоцитов (по шкале активности НАЖБП NAS), однако выраженность фиброза не изменилась. Было также отмечено снижение инсулинорезистентности и повышение уровня адипонектина в крови. Увеличение уровня адипонектина коррелировало с улучшением гистологической картины печени .

Таким образом, показана эффективность лечения орлистатом у больных ожирением и НАЖБП, что благоприятно отражается на течении НАЖБП и ассоциированных факторах риска развития ССЗ и СД2.

Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии и прогрессировании НАЖБП, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину - инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин.

Метформин не только напрямую воздействует на инсулинорезистентность, но и обладает целым рядом благоприятных метаболических эффектов. В печени метформин подавляет глюконеогенез и гликогенолиз, а также липолиз и окисление СЖК. В скелетных мышцах и жировой ткани препарат стимулирует тирозин-киназную активность инсулинового рецептора, активирует транспортер глюкозы ГЛЮТ4, способствует повышению поглощения, утилизации и окисления глюкозы, увеличивает чувствительность к инсулину. В жировой ткани препарат также подавляет липолиз и окисление СЖК. Метформин обладает выраженным антиатерогенным и кардиопротективным действием, замедляет всасывание углеводов в кишечнике и обладает слабым анорексигенным эффектом .

Данные многочисленных зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение НАЖБП .

Опубликованы исследования, показывающие большее уменьшение размеров печени, по данным ультразвукового исследования, и улучшение гистологической картины НАЖБП (значительное уменьшение жировой инфильтрации, некровоспалительной активности, а также фибротических изменений печени) при применении метформина в дозе 1500-2000 мг в день в течение 1 года, в сравнении с пациентами, соблюдающими только диету . В исследовании С.А. Бутровой с соавт., у пациентов с МС и НАЖБП отмечено значимое снижение инсулинорезистентности, печеночных транс-аминаз в крови и улучшение метаболических показателей (глюкозы, липидов) на фоне терапии метформином в дозе 850 мг 2 раза в день в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6 мес . Nair.S. и соавт. показали, что применение метформина пациентами с НАЖБП в сочетании с рациональным питанием приводит к уменьшению инсулинорезистентности и значительному снижению уровней печеночных транс-аминаз в крови . Marchesini G. опубликовал результаты исследования, которое показало, что у пациентов с НАЖБП на фоне четырехмесячного лечения метформином улучшалась чувствительность к инсулину, снижались трансаминазы и уменьшались размеры печени .

В двойном слепом рандомизированном исследовании M. Tiikkainen и соавт. наблюдали снижение инсулинорезистентности в печени, уровня СЖК и гликированного гемоглобина в плазме крови при лечении метформином больных СД2 в течение 16 недель. Изменения уровней печеночных трансаминаз в крови и содержания жира в печени (по данным МРТ) авторы не отметили . На фоне терапии метформином у пациентов с НАЖБП в ряде исследований зарегистрировано увеличение содержания адипонектина в крови .

Ожирение и НАЖБП ассоциированы с хроническим воспалением и эндотелиальной дисфункций, являющимися факторами риска ССЗ. Данные многочисленных клинических и экспериментальных исследований подтверждают наличие у метформина провоспалительного и антиоксидантного эффектов, а также его способность уменьшать эндотелиальную дисфункцию, что в совокупности обуславливает его ангио- и кардиопротективное действие .

В исследовании с участием 457 больных с абдоминальным ожирением без СД2 показано положительное влияние метформина на процессы фибринолиза за счет снижения в плазме крови ИАП-1 и фактора Виллебрандта, повышения активности плазминогена и угнетения агрегации тромбоцитов. Применение метформина в комплексе с рациональным питанием сопровождалось снижением активности ИАП-1 на 30-40% .

Таким образом, представленные результаты исследований свидетельствуют об эффективности комбинированной терапии метформином в сочетании с рациональным питанием при лечении пациентов с ожирением и НАЖБП и ассоциированными кардио-метаболическими факторами риска.

Кроме метформина в литературе имеются сообщения об эффективности применения при НАЖБП агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и PPAR-y рецепторов .

Агонисты рецепторов ГПП-1 стимулируют секрецию инсулина, подавляют избыточную секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и вызывают чувство сытости, что в целом обеспечивает снижение массы тела.

В исследовании Tushuizen M.E. и соавт. показано снижение АЛТ и уменьшение стеатоза печени, по данным МРТ-спектроскопии, на фоне лечения эксенатидом в течение 44 недель .

Агонисты PPAR-y рецепторов (тиазолидиндионы) улучшают чувствительность к инсулину в основном за счет увеличения отложения СЖК в адипоцитах и, таким образом, снижения их уровня в крови и уменьшения негативного воздействия СЖК на печень. Тиазолидиндионы также стимулируют дифференцировку адипоцитов, увеличивают число мелких адипоцитов, обладающих высокой чувствительностью к действию инсулина, и подавляют глюконеогенез в печени.

В исследованиях показано положительное влияние тиазолидиндионов (розиглитазона и пиоглитазона) на течение НАЖБП. Так, назначение тиазолидиндионов пациентам с ожирением и НАЖБП улучшало гистологическую картину печени, уменьшало инсулинорезистентность, снижало уровни трансаминаз в крови .

Применение тиазолидиндионов может сопровождаться развитием нежелательных эффектов, таких как: задержка жидкости в организме, увеличение массы тела за счет накопления жира в подкожно-жировой клетчатке, умеренная анемия в результате увеличения объема циркулирующей крови, в связи с чем применение препаратов данной группы ограничено.

Имеется ряд работ по применению у больных с НАЖБП лекарственных средств с антиоксидантной активностью и гепатопротекторов, таких как эссенциальные фосфолипиды, бетаин, витамин Е, урсодезоксихолевая кислота .

Большое значение в лечении больных с ожирением и НАЖБП придается коррекции ассоциированных кардиометаболических нарушений . Поскольку НАЖБП, как правило, сочетается с нарушениями липидного обмена, особенно гипертриглицеридемией, больным проводится их коррекция с использованием статинов. Результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения статинов при НАЖБП, несмотря на то, что заболевания печени в активной фазе (в том числе сопровождаемые повышением трансаминаз) включены в перечень противопоказаний их назначению . По данным исследований, у больных, не зависимо от наличия ожирения и НАЖБП, повышение активности печеночных транс-аминаз на фоне приема статинов отмечается в 0,5-2% случаев, зависит от дозы препаратов и является преходящим . В исследовании N. Chalasani с соавт. показано, что у лиц с исходно повышенными уровнями печеночных трансаминаз (АСТ>40 Ед/л, АЛТ>35 Ед/л) прием статинов не вызывал их увеличения. Результаты исследования HPS (Heart Protection Study), в которое были включены 20 тыс. человек, длительно принимавших симвастатин, клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз отмечено лишь у 0,8% больных .

В заключение хотелось бы отметить, что неалкогольная жировая болезнь печени является довольно распространенной патологией, особенно среди лиц, страдающих ожирением; патогенетически ассоциирована с инсулинорезистентностью и метаболическими нарушениями, что увеличивает риск смертности из-за осложнений, преимущественно кардиоваскулярных, и отражается на качестве жизни пациентов. Растущая распространенность ожирения, НАЖБП и связанных с ними факторов риска развития СД2 и ССЗ, трудности диагностики и отсутствие общепринятого алгоритма ведения таких больных еще раз подтверждают актуальность данной проблемы. Дальнейшее изучение НАЖБП поможет разработать оптимальный алгоритм обследования и ведения больных с ожирением и НАЖБП на разных этапах развития заболевания, а также комплекс терапевтических мероприятий, направленных на лечение и предупреждение прогрессирования НАЖБП, коррекцию кардио-метаболических нарушений и факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2.

Литература

1. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. - 2007. - № 79(8). - С. 1-4.
2. Бутрова С.А., Елисеева А.Ю., Ильин А.В. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2(15). - С. 17-21.
3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С. 17-26.
4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / Методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009.
5. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С. 41-6.
6. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № XVI(4). - С. 65-78.
7. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgraduate medical Journal. - 2006. - № 82. - Р. 315-22.
8. Alkhouri N., Dixon L., Feldstein A. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2009. - № 3(4). - Р. 445-51.
9. Browning J.D., Horton J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury // J Clin Invest. - 2004. - № 114. - Р. 147-52.
10. Browning J., Szczepaniak L., Dobbins R., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. - 2004. - № 40. - Р. 1387-95.
11. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am J Gastroenterol. - 2005. - № 100. - Р. 1082-90.
12. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E., Gambino R., Cassader M., Baldi S., Ponti V., Pagano G., Ferrannini E., Rizzetto M. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetogia. - 2005. - № 48. - Р. 634-42.
13. Chavez-Tapia N., Barrientos-Gutierrez T., Tellez-Avila F., Sanchez-Avila F., Montano-Reyes M., Uribe M. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review // World J Gastroenterol. - 2006. - № 12(48). - Р. 7826-31.
14. Charles M., Morange P., Eschwege E. Effect of weight change and metformin on fibrinolisis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects // Diabetes care. - 1998. - № 21. - Р. 1967-72.
15. Cnop M., Havel P., Utzschneider K. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex // Diabetologia. - 2003. - № 46. - Р. 459-69.
16. Dongiovanni P., Valenti L., R. Rametta., Daly A. K. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. - 2010. - № 59. - Р. 267-73.
17. Ekstedt M., Franzen L., Mathiesen U. Statins in non-alcoholic fatty liver diseases and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study // J hepatol. - 2007. - № 47(1). - Р. 135-41.
18. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. Natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of liver biopsies // Hepatology. - 2004. - № 40. - Р. 820-6.
19. Feldstein A., Charatcharoenwitthaya P., Treeprasertsuk S., Benson J., Enders F., Angulo P. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years // Gut. - 2009. - № 58(11). - Р. 1538-44.
20. Feldstein A.E., Wieckowska A.Е., Lopez A.R., Liu Y.C., Zein N.N., McCullough A.J. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis // Hepatology. - 2004. - № 39(1). - Р. 188-96.
21. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M., Roda E., Marchesini G. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance // Obes Rev. - 2004. - № 5(1). - Р. 27-42.
22. Ghany M., Premkumar A., Park Y., Liang T., Yanovski J., Kleiner D., Hoofnagle J. A pilot study of pioglitazone treatment for hepatitis // Hepatology. - 2009. - № 50(4). - Р. 564-8.
23. Harrison S.A., Fecht W., Brunt E.M., Neuschwander-Tetri B.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial // Hepatology. - 2009. - № 49(1). - Р. 80-6.
24. Hasegawa Т., Yoneda M., Nakamura K., Makino I., Terano A. Plasma trans¬forming growth factor-betal level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2001. - № 15 (10). - Р. 1667-72.
25. Houmard J.A., Tanner C.J., Slentz C.A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity // J Appl Physiol. - 2004. - № 96. - Р. 101-6.
26. Hui J., Hodge A., Farrell G. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepatology. - 2004. - № 40. - Р. 46-54.
27. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., Behling C., Contos M.J., Cummings O.W., Ferrell L.D., Liu Y.C., Torbenson M.S., Unalp-Arida A., Yeh M., McCullough A.J., Sanyal A.J. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. - 2005 Jun. - № 41(6). - Р. 1313-21.
28. Krempf M., Laville M., Basdevant A., et al. Effect of orlistat on NCEP ATP-IIIdefined metabolic syndrome in obese or overweight patients: meta-analysis from 20 randomised double-blind studies worldwide // Obese Rev. - 2005. - № 6(1). - Р. 166.
29. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin Liver Dis. - 2008. - № 28(4). - Р. 339-50.
30. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A., Forlani G., Melchionda N. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. - 1999. - № 107 (5). - Р. 450-5.
31. Marchesini G., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // The Lancet. - 2001. - №). - Р. 893 - 4.
32. Mazhar S., Shiehmorteza M., Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. - № 7(2). - Р. 135-40.
33. Mehta R., Thomas E., Bell J., Johnston D., Taylor S. Non-invasive means of measuring hepatic fat content // World J Gastroenterol. - 2008. - № 14(22). - Р. 3476-83.
34. Milner K., Van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J., Lam K., Chisholm D., George J. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. - 2009. - № 49(6). - Р. 1926-34.
35. Mofrad P., Contos M., Haque M. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values // Hepatology. - 2003. - № 37. - Р. 1286-92.
36. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. - 2010. - № 11(6). - Р. 430-45.
37. Nair S., Diehl A., Wiseman M. Metformin in the triement of non- alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - № 20. - Р. 23-8.
38. Sabuncu T., Nazligui Y., Karaoglanoglu M. et al. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis // Rom. J. Gastroentarol. - 2003. - № 12. - Р. 189-92.
39. Schwenzer N., Springer F., Schraml C., Stefan N., Machann J., Schick F. Noninvasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance // J Hepatol. - 2009. - № 51(3). - Р. 433-45.
40. Stefan N., Kantartzis K., Häring H. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver // Endocrine Reviews. - 2008. - № 29(7). - Р. 939-60.
41. Targher G., Bertolini L., Scala L., Zoppini G., Zenari L., Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue // Diabet Med. - 2005. - № 22(10). - Р. 1354-8.
42. Tiikkainen M., Hakkinen A., Korsheninnikova E. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2004. - № 53. - Р. 2169-76.
43. Tilg H., Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. - 2000. - № 343(20). - Р. 1467-76.
44. Tilg H., Diehl A., Li Z., Lin H., Yang S. Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Gut. - 2005. - № 54. - Р. 303-6.
45. Tobari M., Hashimoto E. Imaging of nonalcoholic steatohepatitis: advantages and pitfalls of ultrasonography and computed tomography // Intern Med. - 2009. - № 48(10). - Р. 739-46.
46. Toplak H., Ziegler O., Keller U., et al. X-PERT: weight reduction with orlistat in obese subjects receiving a mildly or moderately reduced-energy diet: early response to treatment predicts weight maintenance // Diabetes Obes Metab. - 2005. - № 7(6). - Р. 699-708.
47. Torer N., Ozenirler S., Yucel A., Bukan N., Erdem O. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Scandiavian Journal of Gastroenterology. - 2007. - № 42 (9). - Р. 1095-101.
48. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., et al. XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. - 2004. - № 27(1). - Р. 155-61.
49. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., et al. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis // Liver Int. - 2006. - № 26. - Р. 1015-7.
50. Utzschneider K.M., Kahn S.E. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - № 91(12). - Р. 4753-61.
51. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - № 19(5). - Р. 537-44.
52. Webb M., Yeshua H., Zelber-Sagi S., Santo E., Brazowski E., Halpern Z., Oren R. Diagnostic Value of a Computerized Hepatorenal Index for Sonographic Quantification of Liver Steatosis // AJR. - 2009. - № 192. - Р. 909-14.
53. Wirth A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL-Primary Health Care Trial // Diabetes Obes Metab. - 2005. - № 7(1). - Р. 21-7.
54. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazowsky E., et al. A double-blind randomized placebocontrolled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. - № 4. - Р. 639-44.
55. Zheng L., Lv G., Sheng J., Yang Y. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-α expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - № 25(1). - Р. 156-63.

Хотя накопление жира в печени встречается и у довольно худых людей, ожирение и наличие сахарного диабета II типа являются основными факторами данного заболевания. Прямая взаимосвязь между резистентностью к инсулину и стеатозом (накоплением жира) позволяет говорить о метаболических нарушениях в организме, лежащих в основе данного заболевания.

Помимо накопления поступающих липидов, из-за нарушения метаболических процессов печень сама начинает их повышенный синтез. В отличие от алкогольной жировой дистрофии печени, неалкогольная форма может встречаться у людей, не употреблявших алкоголь, не подвергавшихся хирургическому лечению, а так же не принимавших лекарственные препараты.

Кроме метаболических факторов, причинами жирового накопления могут послужить:

• Хирургические операции, связанные со снижением массы тела (гастропалстика, или желудочный анастомоз)
• Лекарственные препараты:

1. Амиодарон
2. Метотрексат
3. Тамоксифен
4. Аналоги нуклеозидов

• Парентеральное питание, или недоедание (при целиакии)
• Болезнь Вильсона-Коновалова (накопление меди)
• Поражение токсинами (фосфор, нефтехимикаты)

Симптомы

У большинства людей стеатогепатоз (жировое воспаление печени) протекает бессимптомно вплоть до терминальных стадий. Поэтому людям, склонным к ожирению и страдающим сахарным диабетом II типа (основные группы риска), необходимо регулярно проводить УЗИ данного органа.

Среди возникающих симптомов специфическими являются:

• Повышенная утомляемость
• Боли в правом подреберье

Эти симптомы неалкогольной жировой дистрофии печени часто путают с желчекаменной болезнью. Сохраняющийся внешний вид печени при удалении желчного пузыря (холецистектомии), или патологическое состояние во время самой операции являются показанием к консультации гепатолога.

При прогрессировании заболевания могут появляться сосудистые звездочки на руках и теле, так же характерна ладонная эритема (покраснение ладонной поверхности кисти).

1 стадия (жировой гепатоз)

Здоровая печень содержит липиды в количестве, не превышающем 5 % её массы. В печени больного ожирением увеличивается как количество триглицеридов (ненасыщенных жирных кислот), так и свободных жирных кислот (насыщенных). В то же время уменьшается транспорт жиров из печени, начинается их накопление. Запускается целый каскад процессов, в результате которых липиды окисляются с образованием свободных радикалов, которые повреждают гепатоциты.

Как правило, первая стадия протекает незаметно. Она может длиться несколько месяцев, или даже лет. Повреждение происходит постепенно и не затрагивает основных функций органа.

2 стадия (метаболический стеатогепатит)

Из-за повреждения клеток (вследствие ) развивается воспаление – стеатогепатит. Также в этот период повышается резистентность к инсулину и подавляется распад жиров, из-за чего усиливается их накопление. Начинаются метаболические нарушения, которые приводят к гибели гепатоцитов (в крови повышается уровень аминотрансфераз – первый диагностический признак).

Обладая высокими регенераторными способностями, печень сама заменяет поврежденные клетки. Однако некроз и прогрессирующее воспаление превышают компенсаторные возможности органа, приводя к гепатомегалии.

Появляются первые симптомы в виде утомляемости, а при достаточном увеличении размеров печени появляется болевой синдром в правом подреберье.

Сама паренхима органа не содержит нервных окончаний. Боль появляется, когда из-за воспаления и гепатомегалии начинает растягиваться фиброзная капсула печени.

3 стадия (цирроз)

Цирроз является необратимым процессом, при котором в печени происходит диффузное разрастание соединительной ткани и замена ею нормальной паренхимы органа. При этом появляются участки регенерации, которые уже не способны , так как новые гепатоциты являются функционально неполноценными. Постепенно формируется портальная гипертензия (повышение давления в сосудах печени) с дальнейшим прогрессированием печеночной недостаточности вплоть до полного отказа органа. Появляются осложнения со стороны других органов и систем:

• Асцит – накопление жидкости в брюшной полости.
• Увеличение селезенки с развитием анемии, лейко- и тромбоцитопении.
• Геморрой.
• Эндокринные нарушения (бесплодие, атрофия яичек, гинкомастия).
• Кожные нарушения (ладонная эритема, желтуха).
• Печеночная энцфалопатия (поражение токсинами головного мозга).

При выраженном циррозе единственным способом лечения остается пересадка донорской печени.

Лечение

Наиболее сложными аспектами лечения неалкогольной жировой дистрофии печениявляются индивидуальный подбор терапии для пациента и соотношение риск-выгода в каждом методе. Основными лечебными мероприятиями считают диету и увеличение физической активности. Это часть обычных рекомендаций по формированию здорового образа жизни, который, несмотря на различное отношение к этому самих пациентов, улучшает качество жизни больного и увеличивает эффективность других методов.

Так же немаловажно лечить основное заболевание, которое привело к .

Диета

Состав жиров, входящих в диету, может иметь особое значение для пациентов с сахарным диабетом, так как жирные кислоты (насыщенные жиры) влияют на чувствительность клеток к инсулину.

Так же повышение уровня жирных кислот ускоряет жировой обмен и приводит к снижению жирового воспаления. Поэтому оптимальным соотношением жиров считается 7:3 животных и растительных, соответственно. При этом суточное количество жиров не должно превышать 80-90 гр.

Нормализация физической активности

При снижении массы тела с помощью физических нагрузок и диеты важно соблюдать этапность, так как снижение массы более 1,6 кг/неделю может привести к прогрессированию заболевания.

Вид физической нагрузки определяется с учетом сопутствующих заболеваний, уровня физического развития и тяжести состояния больного. Однако вне зависимости от факторов, количество занятий в неделю не должно быть менее 3-4 раз по 30-40 минут каждое.

Наиболее эффективными считаются нагрузки, не превышающие лактатного порога, то есть не способствующие выработке молочной кислоты в мышцах, а значит не сопровождающиеся неприятными ощущениями.

Медикаментозное лечение

Главной задачей лекарственных средств является улучшение состояния (уменьшение воспаления и стеатоза, приостановка процессов фиброзирования ).

Применяют:

• тиазолидоны (троглизатон, пиоглизатон)
• метформин
• цитопротекторы (урсодезоксихолиевая кислота)
• витамин Е (часто в сочетании с витамином С)
• пентоксифиллин
• антигиперлипедимические препараты (фибраты)

Данные препараты назначают длительными циклами от 4 до 12 месяцев. Тиазолидоны повышают чувствительность клеток к инсулину, увеличивая утилизацию глюкозы и уменьшая её синтез в жировой ткани, мышцах и печени.

Метформин является сахароснижающим препаратом, его часто применяют в сочетании с другими медикаментами. Хотя метформин имеет низкий риск развития гипогликемии, его осторожно назначают в сочетании с физическими нагрузками и низкоуглеводной диетой.

Урсодезоксихолиевая кислота назначается не только при стеатогепатозе, но и в качестве профилактики развития конкрементов в желчном пузыре. Помимо гепатопротекторных функций, является желчегонным средством, что так же улучшает функции печени.

Являясь жирорастворимым витамином, витамин Е хорошо накапливается в печени, защищая её от внешнего негативного воздействия и нормализуя метаболизм гепатоцитов. Сочетание с витамином С помогает в устранении токсического воздействия других медикаментов, так оба витамина являются антиоксидантами.

Пентоксифилин приводит к развитию окслительного стресса во время которого расщепляются липиды, уменьшая токсические и воспалительные процессы в печени.

Фибраты воздействуют на рецепторы печени, сердца, мышц и почек, увеличивая процессы распада жиров в них и препятствуя последующей коммуляции.

Если для снижения веса диета оказывается малоэффективной, возможно назначение орлистата. Он является синтетическим аналогом липостатина, который вырабатывается в организме человека и блокирует липазу, а так же уменьшает всасывание жиров в кишечнике. Назначается под строгим контролем врача.

Народные методы

В домашнем применении широко распространены отвары из рябины, ежевики и облепихи. Эти ягоды, как и орехи, содержат натуральный витамин Е, который является гепатопротектером. Пользу от витамина Е усиливают продукты содержащие витамины С (цитрусовые) и А (морковь).

Витамин Е относится к жирорастворимым витаминам, поэтому лучше усваивается с природными жирами: сливочным маслом, морепродуктами, мясом, оливковым маслом, бобовыми и орехами.

Если вы уже употребляете данные витамины в лекарственных формах, не стоит увеличивать их количество в рационе. Не забывайте, что гипервитаминозы, в отличие от гиповитаминозов хуже поддаются лечению и отличаются необратимыми последствиями для организма.

Увеличение в рационе овсяных хлопьев и меда так же оказывает положительный эффект на печень.

Из лекарственных трав и ягод хорошо подойдут:

• чаи из мяты, или мелиссы;
• настои шиповника;
• настои с пижмой обыкновенной;
• экстракт кориандра посевного;
• чаи из боярышника;
• экстракт расторопши пятнистой.

Многие из вышеуказанных трав понижают артериальное давление и противопоказаны гипотоникам.

Так же не следует применять средства народной медицины в больших количествах. Придерживайтесь рецептуры, так как разница между лекарством и ядом зачастую только в дозировке.

Жировой болезнью печени (синонимы: жировой гепатоз, стеатогепатоз, жировая инфильтрация печени) называют патологическое состояние, при котором 5 и более процентов общей массы печени составляют клетки жировой ткани. Причина данной патологии - в тяжелом нарушении жирового и углеводного обмена в организме, к которому приводят нерациональное питание с преобладанием в рационе «быстрых» углеводов и «вредного» холестерина; злоупотребление алкогольными напитками; нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, ожирение, некоторые наследственные нарушения обмена веществ, вирусный гепатит В или С, прием некоторых лекарственных препаратов (в частности, НПВС) на протяжении длительного времени.

Жировое перерождение печени развивается или при избыточном поступлении жирных кислот в печень или при чрезмерно высоком уровне липолиза (расщепления жировой ткани), поэтому о вероятности такой патологии необходимо помнить тем, кто мечтает в кратчайшие сроки избавиться от лишних килограммов. Бытует стереотип, что сама по себе жировая дистрофия печени неопасна, однако это не так: жировая инфильтрация гепатоцитов снижает их функциональную активность, повышает риск развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых патологий, кроме того, при стеатогепатозе клетки печени со временем замещаются соединительной тканью - развивается фиброз, а затем и цирроз печени.

Важно придерживаться рационального питания, в особенности пациентам с избыточным весом,

Особая опасность данной патологии заключается в том, что она долго протекает бессимптомно, лишь в отдельных случаях проявляясь умеренным увеличением печени и дискомфортом или некоторой болезненностью в правом подреберье. Точный диагноз жировой дистрофии можно поставить только после лабораторных (биохимический анализ крови) или инструментальных (УЗИ, эластометрия) исследований.

Безусловно, как и любое другое заболевание, жировую дистрофию печени легче предупредить, нежели лечить. Поэтому очень важно придерживаться рационального питания, в особенности пациентам с избыточным весом, подтвержденной инсулинорезистентностью, страдающим вирусным гепатитом, принимающим длительными курсами НПВС и другие гепатотоксичные препараты. В рационе рекомендуется уменьшить количество продуктов, содержащих насыщенные жирные кислоты, заменив их пищей, богатой моно- и полиненасыщенными жирами. Общую калорийность рациона также следует снизить. Кроме того, таким пациентам рекомендован прием гепатопротекторов. Это широкая группа лекарственных препаратов растительного, животного или синтетического происхождения, оказывающих благотворное воздействие на функциональное состояние клеток печени, способствующих их регенерации. Такие препараты позволяют предотвратить развитие жировой дистрофии печени или замедлить ее прогрессирование.

Например, к гепатопротекторам относится препарат Легалон - его активное вещество, силимарин, особым способом получаемый из плодов расторопши пятнистой, восстанавливает структуру клеток печени, нормализует протекающие в ней биохимические процессы, стимулирует функционирование клеток, а также оказывает антиоксидантное действие. Благодаря уникальной системе очистки активные вещества этого немецкого препарата отличаются максимальной биологической доступностью для человеческого организма, что значительно отличает данный препарат от других гепатопротекторов растительного происхождения. Принимать его рекомендуется как для профилактики в дозировке 70мг по 3 капсулы в сутки, так и в составе комплексной терапии, увеличив дозировку до 140мг, также по 3 капсулы в сутки.

Жировая дистрофия печени - серьезная патология, легкомысленное отношение к которой недопустимо. Однако своевременное устранение предрасполагающих факторов, рационализация питания и прием гепатопротекторов позволят предотвратить или существенно замедлить жировое перерождение печеночных клеток.

НАЖБП что это такое? Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это проблема современности! Современное состояние проблемы таково, что распространенность неалкогольной жировой болезни печени значительно варьирует в различных странах мира и составляет 20-30% в общей мировой популяции. Самый высокий уровень распространенности этого заболевания наблюдается в регионах с урбанистическим стилем жизни – США, Китае, Японии, Австралии, странах Латинской Америки, Европы, Ближнего Востока. В большинстве стран Азии и Африки показатель распространенности болезни значительно ниже и составляет около 10%.

НАЖБП что это такое: распространение, симптомы, диагностика

Неалкогольная жировая болезнь печени у детей

Пандемический рост количества случаев НАЖБП происходит в тесной связи с повышением распространенности ожирения. Так, по данным систематического анализа, за период с 1980 по 2013 год количество детей с ожирением увеличилось с 8,1 до 12,9% среди мальчиков и с 8,4 до 13,4% среди девочек в отстающих странах, и в соответствии с 16,9% до 23,8% и с 16,2 до 22,6% в развитых странах.

Распространенность её среди подростков США, согласно данным популяционных исследований, выросла более чем вдвое за последние 20 лет и составила 11% среди подростков в целом, достигнув 48,1% у подростков мужского пола с ожирением. Учитывая высокий уровень общераспространенности чрезмерного веса и ожирения среди школьников, следует предположить соответствие отечественных и мировых тенденций.

Неалкогольная жировая болезнь печени симптомы

У неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) нет устойчивой клинической симптоматики и она обычно является случайной находкой у бессимптомных детей. Выявление заболевания в основном бывает в возрасте за 10 лет. В симптоматической картине заболевания у детей преобладают неспецифические признаки: всеобщая слабость, ускоренная утомляемость, истощаемость. У 42-59% больных, чаще при прогрессировании стеатогепатита, наблюдаются боли в правом районе живота. При физикальном обследовании гепатомегалия разной степени оказывается больше чем в 50% случаев.

Папиллярно-пигментативная дистрофия кожи, ее еще называют черным акантозом (acanthosis nigricans), характеризующаяся гиперпигментацией складок кожи на шее, под мышками, может проявляться практически у половины больных с НАЖБП и ассоциируется с инсулинорезистентностью. Измерение окружности талии у детей, в отличие от взрослых, является достаточным критерием для подтверждения наличия центрального ожирения и существенным предиктором развития метаболического синдрома . Есть необходимость в разработке международных и отечественных возрастных стандартов значений окружности талии для использования в практической деятельности.

Перспектива диагностики и лечения НАЖБП

Стартовым этапом в диагностике заболевания является выявление завышенных степеней трансаминаз печени и / или сонографических симптомов стеатоза при обычном ультразвуковом изучении. Для своевременной диагностики в связи с отсутствием специфических клинических и биохимических маркеров существует необходимость активного скрининга в группах риска. Скрининг рекомендуют детям с избыточным весом и детям с ожирением. Диагностический поиск направлен на выявление стеатоза с помощью визуализационных методик, уточнение причин развития стеатоза при лабораторном обследовании и определение стадии заболевания при гистологическом исследовании.

Кстати, а о заболеваниях желчного пузыря и их лечении можно узнать из этой статьи .

Развитие стеатоза является универсальной реакцией на воздействие различных эндо- и экзогенных факторов, поэтому уточнение этиологического фактора его формирования занимает ведущее место в диагностике заболевания. Постановка диагноза НАЖБП возможна при неимении признаков иной природы печеночного разрушения, в основном аутоиммунного, медикаментозно индуцированного и вирусного гепатита.

Заболевания и состояния, которые требуют дифференциальной диагностики с НАЖБП у детей:

Общие (системные) патологии:

• острые системные заболевания;
• белково-энергетический дефект;
• полное парентеральное питание;
• быстрая потеря веса;
• нервная анорексия;
• кахексия;
• метаболический синдром;
• воспалительные заболевания кишечника;
• целиакия;
• вирусные гепатиты;
• тиреоидная и гипоталамическая дисфункции;
• нефротический синдром;
• синдром чрезмерного размножения бактерий.

• муковисцидоз;
• синдром Швахмана;
• болезнь Вильсона;
• дефицит a1-антитрипсина;
• гемохроматоз;
• абеталипопротеинемия;
• галактоземия;
• фруктоземия;
• тирозинемия (тип I);
• болезни накопления гликогена (I, VI тип);
• дефекты митохондриального и пероксисомального окисления жирных кислот;
• дефекты синтеза желчных кислот;
• гомоцистинурия;
• семейные гиперлипопротеинемии;
• липоматоз Маделунга.

Редкие врожденные генетические заболевания:

• синдром Алстрома;
• синдром Барде — Бидля;
• синдром Прадера — Вилли;
• синдром Коэна;
• синдром Канту (делеция 1p36);
• синдром Вебера — Крисчена.

• этанолом;
• эстрогенами;
• кокаином;
• нифедипином;
• дилтиаземом;
• тамоксифеном;
• вальпроатами;
• зидовудином;
• метотрексатом;
• L-аспарагиназой;
• сольвентом;
• пестицидами.

Факторы риска формирования болезни

Факторы, способствующие появлению болезни, могут быть поделены на две группы: те, которые модифицируются, и такие, которые не могут быть исправлены корректирующим вмешательством. Среди факторов, которые модифицируются, рассматривают конституциональные и диетические. Генетические особенности, пол, этническое происхождение принадлежат к факторам, которые не могут быть исправлены.

Ведущими конституциональными факторами риска формирования заболевания, которые модифицируются, у детей считаются ожирение и инсулинорезистентность. Отягощенность семейного анамнеза по ожирению, НАЖБП, СД2 повышает риск формирования жировой болезни печени у детей. В одном исследовании показано, что у 78% родителей и 59% сиблингов детей с таким заболеванием также выявляется жировая дистрофия печени и заболевание характеризуется высоким уровнем наследования.

Низкий вес при рождении ассоциируется с ранним ожирением и также является предиктором НАЖБП. Получены доказательства, что не только ожирение, но и избыточный набор веса в возрасте 1-10 лет повышает риск возникновения её уже в подростковом возрасте. Кроме того, быстрое увеличение веса у детей с ожирением также считается фактором риска. Значительно чаще стеатоз диагностируется у детей старше 10 лет, с избыточным весом и ожирением. Транзиторная инсулинорезистентность, которая возникает в пубертатном периоде, усиливает метаболические расстройства и приводит к прогрессированию проявлений метаболического синдрома.

К факторам, которые могут быть исправлены, также относятся диетические факторы. Показано, что определенные диетические особенности, а именно чрезмерное потребление углеводов, фруктозы, сахарозы, дисбаланс между омега 6 и омега 3 полиненасыщенными кислотами в рационе способствуют развитию данного недуга.

Кстати, совсем недавно ученые из США выяснили, что приняв всего две банки со сладким газированным напитком за один день вы сильно повысите возможность появления неалкогольной жировой болезни печени.

К конституциональным факторам, которые не модифицируются, относят пол и этническую принадлежность. Так, мужской пол является отдельным фактором риска возникновения болезни: заболевание чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, в соотношении 2:1. Показано, что распространенность НАЖБП самая высокая среди американцев испанского происхождения.

Признано, что возникновение и прогрессирование недуга ассоциируется с определенными индивидуальными особенностями генома. Несинонимические однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов различных кластеров могут быть ассоциированы с развитием и прогрессированием НАЖБП:

1. Генов, связанных с инсулинорезистентностью (адипонектина, резистина, рецептора инсулина, y-рецептора, который активируется пероксисомным пролифератором).
2. Генов, ответственных за печеночный метаболизм свободных жирных кислот (печеночной липазы, лептина, рецептора лептина, адипонектина, микросомального белка-транспортера триглицеридов.
3. Цитокинассоциированных генов (фактора некроза опухоли — a, интерлейкина-10).
4. Генов, ассоциированных с фиброгенезом в печени (трансформирующего фактора роста b1, фактора роста соединительной ткани, ангиотензиногена).
5. Генов рецепторов эндотоксинов.
6. Генов, вовлеченных в развитие оксидативного стресса (супероксиддисмутазы-2).

Видеоочерк о НАЖБП

И в заключение статьи предлагаем детальнее ознакомиться в двумя частями видеоочерка о жировой болезни печени:

Часть 1

Часть 2

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в наше время относится к наиболее часто встречаемым хроническим патологиям. Также она может быть одним из признаков метаболического синдрома, сахарного диабета II типа и ожирения.

Впервые термин «неалкогольный стеатогепатит» был предложен в 1980 г. При исследовании препаратов печени больных, не употреблявших спиртные напитки в гепатотоксических дозах, были обнаружены изменения, свойственные алкогольному поражению печени.

Термин НАЖБП содержит в себе три последовательные стадии:

• неалкогольный стеатоз (жировой гепатоз);
• неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ);
• цирроз, как исход прогрессирования НАСГ.

Крайне редко возможен переход неалкогольного стеатогепатита в гепатоцеллюлярный рак.

По данным литературы, неблагоприятные исходы этого заболевания, при отсутствии или недостаточном лечении, встречаются не так уж и редко. Почти в половине случаев развивается цирроз, а примерно в 5% – гепатоцеллюлярная карцинома.
Очень часто неалкогольная жировая болезнь печени выявляется случайно – при проведении биохимического анализа крови обнаруживается или изменения на ультразвуковом исследовании брюшной полости.

Актуальность проблемы

Частота неалкогольной жировой болезни печени в популяции достоверно неизвестна из-за скрытого течения и связанными с этим фактом затруднениями в ранней диагностике. Однако, по данным последних исследований распространенность этой болезни в виде стеатоза может составлять свыше 25% (в некоторых регионах и более 50%), а неалкогольного стеатогепатита – до 5%.

При заболеваниях, которые сопровождаются инсулинорезистентностью (метаболический синдром, сахарный диабет II типа, ожирение, дислипидемия), специфические преобразования в печени выявляются примерно в 75% случаев, а при сопутствующем ожирении – до 95%.

В наши дни наблюдается увеличение частоты патологического ожирения среди населения в мире, в частности - в развитых странах. Этому способствуют гиподинамия, неправильное и несбалансированное питание. Благодаря этому растет и количество случаев НАЖБП.

Пациенты, у которых диагностирован метаболический синдром, имеют самый большой риск возникновения и прогрессирования такой патологии.

По данным ВОЗ, в структуре причин смертности в мире на первом месте - сердечно-сосудистые заболевания. У больных, страдающих НАЖБП повышен риск возникновения патологии со стороны сердца и сосудов, что подтверждается многочисленными исследованиями в этой области.

Наиболее часто НАЖБП страдают женщины в возрасте 40–60 лет, а также пациенты с проявлениями инсулинорезистентности, в частности, метаболического синдрома. Но отмечается заболеваемость в разных возрастных категориях. Дети не являются исключением: эту патологию диагностируют у около 3% всех детей, а у детей с ожирением показатель заболевания достигает 55%.

Связь неалкогольного гепатоза с метаболизмом

Патогенез НАЖБП все еще изучается, но уже сделаны такие выводы: одну из главных ролей в этом играет явление инсулинорезистентности. Что это за заболевание и чем оно опасно?

Инсулинорезистентность - это состояние, которое характеризуется снижением (вплоть до полного отсутствия) чувствительности периферических тканей организма на биологическое воздействие инсулина.

При этом неважно откуда происходит его поступление: в процессе синтеза поджелудочной железой (эндогенный) или извне (экзогенный). В результате создается увеличенная концентрация инсулина в крови. Известно, что инсулин имеет непосредственное влияние на углеводный и липидный обмены, а также действует на эндотелий сосудов.

В результате длительного повышения количества инсулина в организме возникают различные метаболические нарушения. Вследствие этого может происходить развитие сахарного диабета II типа, сердечно-сосудистых заболеваний и т. д.

Причины появления инсулинорезистентности до конца не изучены. Отмечается частое развитие снижения чувствительности клеточных рецепторов к инсулину у людей с излишней массой тела и склонностью к развитию артериальной гипертензии. Причина заключается в склонности жировых тканей к повышенной метаболической активности, например, если масса тела больше на 35–40% чем норма, то чувствительность к инсулину снизится на 40%.

Оценка иммунорезистентности по индексу HOmeostasis Model Assessment (HOMA)
В практической медицине используется индекс HOMA: глюкоза крови натощак (ммоль/л) × инсулин (мкЕД/мл) / 22,5. При индексе HOMA выше 1,64 у человека диагностируют инсулинорезистентность.

Резистентность тканей к инсулину лежит в основе метаболического синдрома, кроме того играют роль увеличение количества висцерального жира, артериальная гипертензия, сбои в липидном, углеводном и пуриновом обмене.

Существуют четкие критерии диагностики метаболического синдрома по версии Международной федерации диабета (IDF). Необходимо присутствие абдоминального ожирения в сочетании с любыми двумя состояниями из нижеприведенных:

• увеличение количества триглицеридов;
• понижение фракции «хорошего» холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• развитие артериальной гипертензии;
• присутствует нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа.

Лечение метаболического синдрома симптоматическое, помимо этого необходимо перестроить образ жизни и питания. Основными моментами являются:

• избавление от лишнего веса, возможное лекарственное лечение ожирения;
• обязательна физическая активность, борьба с гиподинамией;
• терапия артериальной гипертензии;
• лечение нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета II типа;
• коррекция нарушенного липидного обмена (дислипопротеинемии).

Инсулинорезистентность может существовать и без наличия комплекса, характеризующего метаболический синдром.Например, 10% людей с такой патологией не имеют каких-либо нарушений обмена веществ.

Одним из проявлений метаболических расстройств, в связи со снижением чувствительности инсулиновых рецепторов, является нарушение липидного обмена (дислипидемия).
Триглицериды аккумулируются в ткани печени и вызывают образование стеатоза. Степень жировой инфильтрации зависит от процента гепатоцитов, накопивших жировые отложения:

1. мягкая - до 30%;
2. умеренная - от 30 до 60%;
3. выраженная - более 60%.

При устранении причин, вызвавших эти нарушения, отложение жира в гепатоцитах значительно уменьшается. Стеатоз – это обратимый процесс.

Если заболевание прогрессирует, то происходит высвобождение из липидной ткани свободных жирных кислот. Эти соединения, в комплексе с некоторыми другими факторами, способствуют развитию окислительного стресса, который приводит к явлениям воспаления и последующей деструкции клеток печени. Возникает переход стеатоза в стеатогепатит.

Признаки НАЖБП могут встречаться и у людей без клинических признаков метаболического синдрома. В этом случае ведущая роль принадлежит явлению дисбиоза (нарушение качественного состава микрофлоры кишечника). При этом нарушается образование соединений, которые отвечают за процесс синтеза «плохих» липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Кишечный эндотоксикоз, встречающийся при дисбиозе, может выступать еще одной причиной окислительного стресса.

Клинические проявления и диагностика

Течение болезни в подавляющем большинстве случаев бессимптомное, особенно в стадии стеатоза. Толчком к дальнейшему диагностическому поиску служат случайно выявленные повышенные уровни печеночных трансаминаз или ультразвуковые признаки жирового перерождения печени. Причем эти обследования часто выполняются в профилактических целях или по поводу других заболеваний.

Иногда больной может предъявлять жалобы неспецифического характера: слабость, утомляемость, невыраженный дискомфорт в правом подреберье. Более специфические жалобы, как тошнота, рвота, кожный зуд, выраженные боли, а также желтушный синдром и проявления портальной гипертензии встречаются уже при запущенных формах.

Следует тщательно собирать анамнез больного. Стоит расспросить пациента о злоупотребление алкоголем, неконтролируемом приеме гепатотоксических лекарственных препаратов, инфицирование вирусами гепатитов и других причинах, которые могут вызывать поражение гепатоцитов.

При обследовании у большинства больных пальпируется увеличенная печень, а у некоторых и селезенка.

Лабораторное обследование

Достаточно информативно биохимическое исследование крови. По результатам анализа можно определить уровень вовлечения печени в патологический процесс. Основные биохимические показатели:

• Наблюдается (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и некоторых других). Выявленные повышения активности чаще всего умеренные, не более, чем в 3–5 раз. Индекс АЛТ/АСТ обычно не превышает 2.
• Проявления дислипидемии - повышение уровня триглицеридов и холестерина с превалированием «плохих» липопротеинов (ЛПОНП и ЛПНП).
• Проявления нарушения обмена углеводов - нарушение толерантности к глюкозе или диагностированный сахарный диабет II типа.
• В случае запущенных форм НАЖБП в крови может повышаться количества билирубина, появляться признаки нарушения белкового обмена (например, снижение альбумина) и увеличиваться протромбиновое временя и др.

Следует знать, что у некоторых больных показатели активности печеночных трансаминаз находятся в пределах нормы или только слегка повышены даже при выраженной стадии заболевания.

Инструментальное обследование

Применяется ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография. Эти методы помогают дать оценку степени жирового поражения печени, выявить гепатомегалию, помочь в диагностике возможного осложнения – портальной гипертензии.

Помогает дифференцировать стеатоз от стеатогепатита, оценить степень и распространенность фиброза, сделать прогноз течения болезни. К сожалению, этот метод диагностики не всегда доступен по разным причинам.

Показаниями к обязательной пункционной биопсии считают:

1. возраст (от 46 лет) проявления хронического цитолиза печени неясного происхождения;
2. сочетание хронического цитолиза неясной этиологии с признаками метаболического синдрома.

Как лечится неалкогольный гепатоз?

Пока еще нет конкретных критериев и стандартов медикаментозной терапии НАЖБП.
Производится корректировка обнаруженных расстройств метаболизма. Необходимо изменить питание на диетическое, повысить активность или ввести спортивные нагрузки, это поможет предотвратить развитие или прогрессирование процесса.

Следует очень осторожно проводить любую медикаментозную терапию у таких больных, особенно препаратами, которые обладают потенциально гепатотоксичным действием (кортикостероиды, амиодарон, тамоксифен и другие). Поэтому необходимо учитывать наличие НАЖБП при терапии сопутствующих заболеваний.

Основные методики терапии

Для лиц с излишней массой тела и ожирением необходимо произвести коррекцию питания для уменьшения веса.
Калорийность пищи рассчитывается по специальным методикам с учетом исходной массы тела, возраста, пола, интенсивности физической нагрузки.

Снижение веса должно происходить плавно и постепенно. Резкое уменьшение массы тела может спровоцировать развитие острого неалкогольного стеатогепатита из-за проникновения в печень свободных жирных кислот на фоне активного расщепления жировых клеток. Считается безопасным недельное снижение веса на 600г для детей и 1600г – для взрослых.

Ключевые моменты:

• снижение суточной энергетической ценности (калоража) рациона;
• ограничение массовой доли жиров в рационе (до 30%);
• употребление продуктов с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот;
• урезание продуктов, богатых холестерином;
• исключение жареных блюд;
• пациентам с диабетом II типа или с нарушением толерантности к глюкозе употреблять продукты с низким гликемическим индексом;
• исключение алкоголя и других вредных привычек;
• включение в рацион продуктов, богатых клетчаткой, обладающих природными антиоксидантными свойствами.

Препараты

Для терапии неалкогольного гепатоза используются комбинированные схемы. Для каждой ситуации лечение может варьироваться. Основной перечень категорий лекарств:

• Средства, которые увеличивают чувствительность рецепторов к инсулину: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон). Имеют положительный эффект у пациентов с инсулинорезистентностью. Однако, пока еще ведутся научные исследования для широкого использования этих лекарств для лечения НАЖБП.
• Гиполипидемические препараты. Подразделяются на две подгруппы – фибраты и статины. Назначаются людям с нарушениями липидного обмена, которые не поддаются терапии другими средствами.
• Антиоксиданты и гепатопротекторы. Эта группа средств включает токоферола ацетат, N-ацетилцистеин, бетаин, силибинин и т. д. Учитывая важную роль окислительного стресса в прогрессе НАЖБП, применение антиоксидантов дает положительный результат. Есть данные о том, что сочетание антиоксидантов и гепатопротекторов снижает проявления диспепсии и благоприятствуют регрессированию патологических изменений в печени.

Восстановление микрофлоры

Особое внимание уделяется кишечнику и восстановлению нормального микробиоценоза. Учитывая важную роль бактериальных гепатоэндотоксинов при дисбиозе кишечника в патогенетической цепочке развития НАЖБП, рекомендована коррекция микрофлоры кишечника. С этой целью в большинстве случаев применяются пробиотики. Антибактериальные и антисептические препараты при дисбиозе применяются по очень строгим показаниям.

Рекомендовано лечение сопутствующих заболеваний и синдромов. Диспансерное наблюдение таких больных включает в себя контроль уровней биохимических и метаболических показателей, антропометрических замеров раз в 6 месяцев, УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.
По данным обследования, при необходимости, производится коррекция терапии.

В заключение стоит сказать, что все еще ведутся научные исследования по разработке оптимальных подходов к лечению и профилактики НАЖБП. Следует учитывать все факторы риска, которые могут привести к поражению печени и принимать все возможные меры для минимизации этих проявлений.