Нарушение половой дифференцировки на уровне гонад и фенотипа. Нарушения половой дифференцировки. Онтогенез органов репродуктивной системы

Генетическая детерминация пола происходит при оплодотворении. Y-хромосома - детерминанта генетически мужского пола (зигота содержит 22 пары аутосом + половые хромосомы XY, т.е. 46XY). Кариотип зиготы генетически женского пола - 46XX. Первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка и на 5-й неделе эмбриогенеза начинают мигрировать в гонадные валики - зачатки индифферентных гонад. Половые железы развиваются из гонадных валиков.

† Y-хромосома. Генетический мужской пол определяет Y-хромосома (в том числе ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox ).

† Ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF (Testis–Determining Factor).

† Фактор TDF (H-Y Аг) определяет дифференцировку мужского типа гонад из изначально бипотентных половых желёз.

† Ген SRA1 . Хромосома 17 содержит Sox- подобный ген SRA1 , мутации которого приводят к реверсии пола (генетические мужчины имеют женский фенотип) и камптомелической дисплазии (2/3 больных генотипа XY имеет женский фенотип).

Источники половых желёз и половых протоков - индифферентные гонады (гонадные валики) и внутренние половые протоки (мужской и женский).

† Мужской проток (вольфов , мезонефральный) у мужчин впоследствии становится семявыносящим протоком, у женщин облитерируется.

† Женский проток (мюллеров , парамезонефрический) у женщин образует маточную трубу, матку и часть влагалища.

Критическая стадия развития индифферентных гонад - 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием регуляторного фактора TDF, а также под влиянием генов Sox гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этих факторов развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор, продуцируемые в яичках плода.

Дифференцировка внутренних половых органов по мужскому типу (при кариотипе 46XY).

Клетки Лейдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон.

† Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки.

† 5 a -редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, необходимый для завершающейся к 12–14 неделям внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).

† Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеров ингибирующий фактор, вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.

Дифференцировка внутренних половых органов по женскому типу (при кариотипе 46ХХ) происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора TDF, тестостерона, дигидротестостерона и мюллерова ингибирующего фактора.


† При отсутствии Y-хромосомы гонадные валики развиваются как яичники.

† При отсутствии мюллерова ингибирующего фактора мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.

† При отсутствии тестостерона и дигидротестостерона вольфов проток дегенерирует.

Дифференцировка наружных половых органов происходит из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.

† Андрогены.

‡ Тестостерон. В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам.

‡ Дигидротестостерон. Половой бугорок под влиянием дигидротестостерона дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку.

‡ При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок - в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.

† Женские половые гормоны способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.

Гаметогенез . В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от ово- или сперматогоний до гамет различают несколько стадий, в течение которых осуществляется и мейоз.

† Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости. Мейоз приводит к образованию сперматозоидов с разными половыми хромосомами: сперматозоиды содержат либо X-, либо Y-хромосому. Известны случаи происходящей при кроссинговере транслокации из хромосомы Y в хромосому Х локуса SRY, кодирующего регуляторный фактор TDF.

† Овогенез. В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия размножения обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.

Овариально-менструальный цикл. На пике уровня лютеинизирующего гормона завершается первое мейотическое деление. Сигнал для завершения второго мейотического деления - оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки (гаплоидный набор хромосом) и второго полярного (направительного) тельца.

Герминогенные опухоли . Они возникают из клеточных предшественников половых клеток. Этот термин применяют и по отношению к соматическим клеткам эмбриона и его оболочек. Уровень дифференцировки клеток - полипотентные, малодифференцированные, эмбрионального и экстраэмбрионального типов.

† Эмбриональные карциномы . Образуются из полипотентных клеток.

† Тератомы . Клетки эмбрионального типа или клетки с соматической дифференцировкой образуют тератомы, как доброкачественные, так и злокачественные.

† Хорионкарциномы . Клетки с внеэмбриональной дифференцировкой образуют опухоли энтодермального генеза (в том числе опухоли желточного мешка) и опухоли трофобласта.

† Семиномы у мужчин (редко у детей) и дисгерминомы у женщин развиваются из предшественников половых клеток.

† Диагностические маркёры .

‡ Эмбриональные карциномы и энтодермальные опухоли вырабатывают характерный для них маркёр - a -фетопротеин.

‡ Эмбриональные карциномы и хорионкарциномы синтезируют хорионический гонадотрофин.

Нарушения половой дифференцировки . Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной. Этиология, патогенез, проявления и терапия разных форм этой патологии рассмотрены в статье «Нарушения половой дифференцировки» приложения «Миниэнциклопедия».

Половое созревание . Нормальное половое созревание (пубертат) происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. В этот период вызванная ФСГ и ЛГ секреция половых стероидных гормонов ведёт к развитию вторичных половых признаков и репродуктивной способности. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса - гонадотропины гипофиза».

Из нарушений половой дифференцировки у женщин наиболее распространены пороки развития, врождённая гиперплазия коры надпочечников и дисгенезия гонад.

Пороки развития . Структурные аномалии матки, шейки матки и влагалища - наиболее частые формы нарушения половой дифференцировки. Наиболее тяжёлая форма - полное отсутствие репродуктивного тракта, включая влагалище, матку и маточные трубы. Нарушение слияния или ремоделирования мюллер овых протоков в эмбриогенезе приводит к формированию пороков полости матки.

 Наиболее тяжёлая аномалия возникает, когда мюллер овы протоки не соединяются по всей длине, что приводит к формированию двух влагалищ, двух шеек матки и двух раздельных маток (двойная матка , uterus didelphis ).

 Чаще только верхняя часть матки разделена на два рога (двурогая матка, uterus bicornus ), или на дне матки остаётся углубление (седловидная матка ).

 Иногда развивается только одна половина мюллеровой системы: формируется половина матки и одна маточная труба (однорогая матка , uterus unicornus ).

 К другим аномалиям относят зачаточную матку (uterus rudimentarius , матка рудиментарная: недоразвитая матка длиной до 3 см, не разделённая на шейку и тело, иногда отсутствует полость матки) и инфантильную матку (uterus infantilis ) - матка уменьшенных размеров (длиной 3–5,5 см) с конической удлинённой шейкой, выраженной антефлексией).

 Нарушения резорбции срединной части мюллеровых протоков после слияния обычно приводит к образованию перегородки матки. Перегородка может быть полной, идущей от шейки до дна, или неполной, только в области дна (полураздельная матка). Иногда перегородка распространяется и на влагалище. Перегородка влагалища может быть продольной или поперечной.

Врождённая гиперплазия надпочечников (ВГН). Обнаружение у новорождённого половых органов, сочетающих женские и мужские признаки, чаще всего указывает на наличие ВГН. У новорождённого женского пола присутствует урогенитальный синус (влагалище и уретра), открывающийся у основания гипертрофированного клитора, напоминающего половой член; большие половые губы могут быть гипертрофированы или соединены, напоминая пустую мошонку. Новорождённый выглядит как мальчик с гипоспадией и крипторхизмом. В некоторых случаях выявляют артериальную гипертензию (5%) или угрожающую жизни почечную потерю натрия. Выявление женского кариотипа у новорождённого с фенотипом мальчика чаще всего указывает на наличие одной из форм ВГН. Первичный дефект при многих типах ВГН - недостаточность одного из ферментов, необходимых для стероидогенеза, чаще всего - ферментов, превращающих андрогены в надпочечниковые стероиды (аутосомно-рецессивное наследование). При ВГН нарушаются функционирование гипоталамо-гипофизарной системы и регуляция секреции АКТГ. Избыток АКТГ стимулирует синтез стероидов в надпочечниках. Это приводит к гиперплазии коры надпочечников с избыточной продукцией андрогенов, что приводит к маскулинизации чувствительных к андрогенам развивающихся наружных женских половых органов. Так как у девочек отсутствуют яички и, следовательно, не происходит синтеза МИФ, развиваются матка и влагалище.

Дисгенезия (неправильное развитие) гонад - самая частая причина гипергонадотропного гипогонадизма. Первичное нарушение функций гонад приводит к уменьшению или отсутствию образования половых гормонов. В свою очередь, отсутствие достаточного количества эстрогенов или андрогенов приводит к повышенной секреции ФСГ и ЛГ. Большинство детей с дисгенезией гонад рождаются с женским фенотипом. Если отсутствуют обе половые хромосомы, то внутренние и наружные половые органы будут развиты по женскому типу. После пубертата женские половые органы остаются инфантильными из-за отсутствия эстрогенов. Если есть остаток любой из половых хромосом, фенотип будет зависеть от сохранившихся генов. Например, если сохранён локус SDR , то возникнет сигнал к дифференцировке яичек, произойдёт секреция мюллеровского ингибирующего фактора, а мюллеровы протоки дегенерируют. У таких новорождённых будут наружные гениталии женского типа, так как рудиментарные яички не синтезировали тестостерон, но в то же время не будет влагалища, матки и маточных труб.

Синдром Кляйнфелтера - самая частая причина дисгенезии гонад - встречается с частотой 1 на 500–1000 фенотипических мальчиков. Типичные признаки синдрома - евнухоидное телосложение, гинекомастия и маленькие яички. У большинства пациентов с синдромом Кляйнфелтера явно снижена способность яичек образовывать тестостерон. Клетки Ляйдига не отвечают адекватно на стимуляцию ЛГ или ФСГ; концентрация тестостерона в плазме крови колеблется от 10% нормы (у мальчиков с выраженным евнухоидным телосложением) до 50% (при менее выраженной степени заболевания). По сравнению с образованием тестостерона, синтез эстрогенов относительно повышен, поэтому часто встречают гинекомастию (формирование молочных желёз). У мальчиков с содержанием тестостерона в пределах нижней границы нормы наступает пубертат. Для мальчиков с очень низким содержанием тестостерона характерен высокий рост из-за нарушения сроков окостенения эпифизов. Большинство пациентов с синдромом Кляйнфелтера имеют волосы на лобке вследствие стимулирующего эффекта андрогенов надпочечников.

Синдром Тёрнера встречается с частотой 1 на 3000 девочек, рождённых живыми. При синдроме Тёрнера отсутствует вторая X-хромосома (кариотип 45X). При этом в эмбриогенезе не выживают половые клетки, и не формируются нормальные яичники и яички. Синтеза и секреции стероидных гормонов в гонадах не происходит ни во время эмбриогенеза, ни во время пубертата. Синдром Тёрнера - самое частое заболевание у генотипических девочек в группе нарушений, известной как дисгенезия гонад. Типичный фенотип при синдроме Тёрнера: маленький рост, короткая шея, широкая щитоподобная грудь, аномалии левой половины сердца (коарктация аорты, аортальный стеноз, двустворчатый аортальный клапан, расслаивающая аневризма аорты), аномалии развития почек и ЖКТ. Матка и маточные трубы присутствуют, но остаются инфантильными из-за недостатка эстрогенов, обусловленного дис- или агенезией яичников (на их месте выявляют тяжи соединительной ткани). Наружные гениталии и половая ориентация организованы по женскому типу.

Мозаицизм по половым хромосомам (наличие в организме клеток с разной композицией половых хромосом) не является редкостью при синдроме Тёрнера. У больных с любой частью Y-хромосомы (но включая область SDR ) в неразвитых гонадах развиваются компоненты яичек. Эти пациенты имеют как риск вирилизации в пубертате (из-за функционирующей ткани яичек), так и высокий риск малигнизации гонад. Именно поэтому важно подтвердить диагноз синдрома Тёрнера кариотипированием (также рекомендуют применить генные пробы для выявления участка SDR ). Пациентам с линией клеток, имеющей Y-хромосому или несущей участок SDR , необходимо провести гонадэктомию до пубертата.

Пол человека (как и всех млекопитающих) определяется набором половых хромосом - XY и XX, которые содержат необходимые гены, включающие процесс трансформации первичной бипотенциальной гонады в тестикул или в яичник. Функционирующие яички обусловливают формирование внутренних и наружных мужских гениталий. Женский тип формирования внутренних и наружных гениталий является базовым, не требует активного гормонального влияния и развивается при отсутствии яичек.

Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на три основных этапа. Первый этап - общий для эмбрионов любого пола, ограничен 1-7 нед эмбриогенеза. В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и предшественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого пола.

К 4 нед развития от урогенитального гребешка (производного мезодермы) дифференцируются фетальные надпочечники и первичная гонада в виде утолщения целомического эпителия над мезонефросом (первичной почкой). С 4 нед в первичную гонаду начинают активно мигрировать примордиальные герминативные клетки - гоноциты. Этот процесс контролируется большим количеством генов аутосомного происхождения. Предшественники внутренних половых органов у плода любого пола формируются к 4 нед эмбриогенеза и представляют собой две пары протоков, отшнуровывающихся от части мезонефроса, не участвующего в образовании первичной гонады: вольфовы и мюллеровы протоки. Оба этих протока заканчиваются в урогенитальном синусе - едином мочеполовом отверстии, открывающемся на промежности. Вольфовы протоки являются предшественниками внутренних половых органов мальчика, мюллеровы протоки - предшественники внутренних гениталий девочки. Предшественники наружных гениталий формируются из обшего эктодермального зачатка - генитального бугорка, двух уретральных складок и валиков. Патология на этом этапе: мутации аутосомных генов, экспрессирующихся в урогенитальном кольце, приводят к гонадному дисгенезу у плода любого генетического пола в сочетании с патологией почек, надпочечников и других органов.

Второй этап эмбриональной дифференцировки пола - формирование из первичной гонады тестикула или яичника (7-10 нед). Этот критический период эмбриогенеза обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах. К 7-8 нед эмбриогенеза начинает экспрессироваться ген SRY, локализованный на коротком плече Y-хромосомы. Экспрессия этого гена служит сигналом для дифференцировки клеток Сертоли, которые начинают ограничивать герминативные клетки, формируя тубулярную структуру (7-8 нед). Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8-10 нед) и быстро формируют свою ультраструктуру, включая ферменты стероидогенеза и рецепторы к лютропину/ХГ, что приводит к повышению секре¬ции тестостерона.

Отсутствие экспрессии SPY является сигналом для дифференцировки первичной гонады в яичник. Однако одного этого фактора недостаточно. Для полноценного формирования овариальных структур необходимо участие других генетических факторов. Наиболее важным является ген, экспрессирующийся.на Х-хромосоме. Удвоение этого гена (при кариотипе XX) - необходимое условие для овариальной дифференцировки, поэтому ген имеет название DSS - dosage-sensitive sex reversal region on Xchromosome (в литературе этот ген известен под названием DAX1-ген (Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenital, on Xchromo- some), т. к. его мутации у мальчиков приводят к врожденной аплазии надпочечников). После получения необходимого генетического сигнала о возможности формирования первичной гонады в яичник, герминативные клетки начинают перемещаться к периферии, формируя корковый слой яичника. С 8 по 13 нед эмбриогенеза число герминативных клеток в яичнике начинает стремительно увеличиваться за счет массивного митотического деления. С 13 нед митотическое деление прекращается - оогонии превращаются в ооциты. Ооциты окружаются слоем веретенообразных клеток - предшественников гранулезы. Клетки гранулезы содержат необходимые ферментные системы стероидогенеза, однако рецепторы к лютропину и фолликулостимулирующему гормону на поверхности этих клеток отсутствуют, поэтому секреция эстрогенов в яичниках в эмбриональный период минимальна. Патология на этом этапе: отсутствие гена SRY у субъекта с нормальным кариотипом XY приводит к дисгенезии тестикул. И наоборот, наличие SRY y субъекта с нормальным женским кариотипом приводит в формированию первичной гонады в тестикул (XX - мужчины, истинный гермафродитизм). Возможны патологические ситуации, когда происходит удвоение гена DSS у субъекта с нормальным мужским кариотипом XY- в этой ситуации первичная гонада трансформируется в яичник. Недостаточность дозы DSS приводит к гонадному дисгенезу у субъектов с кариотипом ХО.

Третий, завершающий этап половой дифференцировки - формирование внутренних и наружных гениталий плода (9-14 нед). Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с 9 по 10 нед эмбриогенеза секретируют белок - антимюллеровый гормон, который приводит к регрессу мюллеровых протоков. Клетки Лейдига, стимулированные плацентарным ХГ, а затем и собственным лютропином, секретируют нарастающее количество тестостерона, концентрация которого у плода к 14 нед развития достигает пубертатных значений. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона (продукт воздействия клеточного фермента 5а-редуктазы - дигидротестостерон) активно трансформирует предшественники наружных гениталий: половой бугорок - в половой член, половые складки - в мошонку, формируя мужской тип половых органов.

У плода женского пола отсутствие антимюллерового гормона приводит к персистенции мюллеровых протоков, из которых формируются матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы. Отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие дигидротестостерона приводит к формированию женских наружных гениталий: половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки - как половые губы. Патология на этом этапе: различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма. Дефект секреции антимюллерового гормона у мальчиков приводит к формированию у них матки и фаллопиевых труб (иногда - как случайная находка у здоровых мужчин, чаше - сочетание с бесплодием). Дефект биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона - фемининное или бисексуальное строение наружных гениталий при нормальном развитии тестикул.

У девочек экстрагонадальная секреция тестостерона приводит к андрогенизации наружных гениталий при нормально сформированных яичниках. Повышенная экспрессия антимюллерового гормона приводит к агенезии матки и влагалища (синдром Рокитанского).

Классификация нарушений формирования пола.
Хромосомные нарушения формирования пола:
- синдром Шерешевского-Тернера 45X0;
- синдром Кляйнфельтера 47XXY;
смешанная дисгенезия гонад 46XY/45XO;
- овотестикулярное нарушение формирование пола 46XY/46XX.

Нарушение формирования пола 46XY:
- обусловленное нарушением развития гонад;
овотестикулярное нарушение формирования пола 46XY;
дисгенезия гонад;
синдром эмбриональной тестикулярной регрессии;
- обусловленное нарушением биосинтеза тестостерона:
дефект рецептора лютропина;

дефект STAR-протеина;
дефицит 20,22-десмолазы;
дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы;
дефицит 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит оксидоредуктазы;
дефицит 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
- обусловленное нарушением метаболизма или действия тестостерона:
дефицит 5-а-редуктазы;
синдром резистентности к андрогенам вследствие дефекта рецептора к андрогенам;
- эмбриопатии, не связанные с эндокринной дисфункцией.
Нарушение формирования пола 46ХХ:
- обусловленное нарушением развития гонад:
дисгенезия гонад;
овотестикулярное нарушение формирования пола 46ХХ;
тестикулярное нарушение формирования пола 46XX;
- обусловленное внутриутробной гиперандрогенией:
врожденная дисфункция коры надпочечников:
дефицит 21 -гидроксилазы;
дефицит 11-Р-гидроксилазы;
дефицит 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит ароматазы;
ятрогенная внутриутробная гиперандрогения;
вирилизируюшие заболевания матери;
- эмбриопатии.

Диагностика нарушений формирования пола:
Кариотип.
Электролиты (калий, натрий).
УЗИ органов малого таза.
Гормоны крови.
Проба с хорионическим гонадропином человека (по 1000-1500 Ед 1 раз/сут в течение 3 дней, на 5 день забор крови на тестостерон, дигидротестостерон, андростендион).
Проба с адренокортикотронном гормоном (синактендепо) 250 мг в/м однократно, забор крови через 10-12 и через 24 ч на кортизол, 17-ОНП, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиадростерона сульфата, андростендион, 11-дезоксикортизол.
Молекулярно-генетические исследования.
Лапароскопия.

При первичном осмотре уточняют строение наружных половых органов, которое оценивается по шкале Прадера. Если удается пальпировать гонады в расщепленной мошонке или по ходу паховых каналов, речь идет о тестикулах. Поскольку значительная часть нарушений формирования пола приходится на раз-личные формы нарушения стероидогенеза, которые могут сопровождаться надпочечниковой недостаточностью, важно новорожденным проводить мониторинг электролитов крови во избежание развития сольтеряющего криза. Нарастающая гиперпигментация свидетельствует в пользу врожденной дисфункции коры надпочечников. Обязательно всем новорожденным проводится цитогенетическое исследование. Определение кариотипа не должно служить поводом для выбора паспортного пола ребенка.

В первые дни жизни проводится УЗИ органов малого таза, при котором оценивается наличие или отсутствие матки и осуществляется поиск гонад. При нарушении формирования пола, связанных с нарушением закладки и развития гонад, как правило, независимо от кариотипа у пациентов имеется производные мюллеровых протоков. Отсутствие матки при кариотипе 46XY свидетельствует в пользу форм нарушения формирования пола, связанных с на-рушением синтеза или действия андрогенов. Отсутствие пальпируемых гонад, наличие матки при УЗИ и кариотип 46ХХ у ребенка с неправильным строением гениталий чаше всего обусловлены дефицитом 21-гидроксилазы. Под-тверждается диагноз высоким уровнем 17-ОНП крови.

«Золотым стандартом» в диагностике нарушений формирования пола является проба с хорионическим гонадотропином человека, которая позволяет оценить наличие и функциональную активность тестикулярной ткани и выявить нарушения в биосинтезе тестостерона. На пробе оценивается степень повышения уровня тестостерона и дигидротестостерона, а также соотношение тестостерона к андростендиону, как маркер дефицита 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы.

Для дифференциальной диагностики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников используется проба с адренокортикотронным гормоном, на которой оценивается соотношение предшественников к продуктам стероидогенеза. Целесообразно исследование стероидов с помощью метода тандемной масс-спектрометрии или жидкостной хроматографии.

Нередко дисгенезия гонад сочетается с пороками развития почек, что может быть выявлено с помощью УЗИ и анализов мочи. Если не удается обнаружить гонады в мошонке или паховых каналах и имеется кариотип 46XY или положительная проба с хорионическим гонадотропином человека, необходимо проведение лапароскопии с возможной биопсией гонад. Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола может быть установлен только после диагностической лапароскопии. При дисгенезии гонад велика вероятность развития гонадобластом.

Во многих случаях нарушения формирования пола установить нозологическую форму можно только по результатам молекулярно-генетического исследования. В ряде случаев установить причину нарушения формирования пола на сегодняшний день не удается.

Нужно помнить, что причинами микропениса и/или двустороннего крипторхизма могут быть гипопитуитаризм и изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. В таком случае проводится гормональное обследование, у мальчиков первых трех месяцев жизни информативным будет определение уровней лютропин, фолликулостимулирующий гормон и тестостерона и при необходимости проба с аналогами лютропина.

Нозологические формы нарушения формирования пола
Овотестикулярное нарушение формирования пола
Одновременное формирование тестикулярной и овариальной ткани у одного субъекта обозначается как овотестикулярное нарушение формирования пола, или, по старой классификации, истинный гермафродитизм. Гонады - тестикул и яичник - могут быть сформированы изолированно или овариальная и тестикулярная ткань могут находиться в пределах одной гонады - ovotestis. Кариотип при овотестикулярном нарушении формирования пола достаточно вариабелен. С наибольшей частотой встречается нормальный женский кариотип - 46ХХ, реже - нормальный мужской - 46XY или мозаика 46XX/46XY (химеризм). Клинические проявления данной формы нарушения формирования пола разнообразны и обусловлены функциональной активностью овариальной или тестикулярной ткани. При рождении наружные гениталии имеют бисексуальное строение, часто имеется паховая грыжа, содержащая одну из гонад (как правило, тестикул или ovotestis). Строение внутрен¬них гениталий также вариабельно и отражает эндокринную функцию гонад во внутриутробный период. Матка и маточные трубы формируются на стороне локализации яичника. При двустороннем ovotestis матка рудиментарна. В пубертатном возрасте чаще преобладает овариальная активность, сопровождающаяся повышенной секрецией эстрогенов. У подростка, воспитывающегося как мальчик, увеличиваются молочные железы, появляются выделения из половых путей. Значительно реже встречаются случаи с преобладанием тестикулярной активности. При этом в пубертате отмечаются явления андрогенизации.

Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола окончательно подтверждается после гистологического исследования гонад при проведении диагностической лапаротомии. Обнаруженные ovotestis подлежат обязательному удалению в связи с высоким риском малигнизации. У большинства детей предпочтительнее выбор женской половой принадлежности, т. к. тестикулярная ткань, как правило, неполноценна, дисгенетична и также подлежит удалению. Обнаружение ткани яичника является неоспоримым доводом в пользу выбора женского пола, т. к. овариальная ткань обладает хорошей функциональной активностью и обеспечивает в пубертатном возрасте самостоятельное половое созревание.

Смешанная дисгенезия гонад
Смешанная дисгенезия яичек характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрековая гонада и тестикул с противоположной стороны. Причиной являются хромосомные аномалии в виде мозаицизма 45XO/46XY. Наружные гениталии при рождении бисексуальны (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку, фаллопиевы трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрековой гонады. В фенотипе могут отмечаться стигмы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. В период пубертата возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Возможна адаптация в мужском поле после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий (создание пениальной уретры) и обязательном удалении стрековой гонады в связи с опасностью гонадобластоза (до 25%). Яичко, расположенное в мошонке, требует обязательного контроля на предмет развития опухоли, у подростков проводят биопсию для исключения карциномы in situ. При меньшей степени вирилизации гениталий целесообразно проводить адаптацию в женском поле, поскольку пациенты имеют матку, ухудшенный ростовой прогноз и риск развития гонадобластомы. В таком случае гонадэктомия проводится в допубертатном возрасте для предотвращения вирилизации в период полового созревания, кроме того, проводятся феминизирующая пластика и заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Дисгенезия гонад 46 XY
Дисгенезия гонад 46XY характеризуется двусторонним дисгенезом яичек с недостаточной функцией клеток Лейдига и Сертоли. Причиной дисгенезии гонад являются мутации генов, ответственных за дифференцировку яичка (WTI, SF1, SRY, SOX9, DHH, ATRX, ARX) или чрезмерная экспрессия факторов, которые в избыточном количестве препятствую нормальной дифференцировкс яичка (DAXI, SOX9). В случае полной агенезии гонад имеется правильное женское строение наружных и внутренних гениталий, заболевание выявляется в период пубертата при отсутствии полового развития. При частичной дисгенезии гонад имеется слабая маскулинизация наружных гениталий, чаще всего имеются производные мюллеровых протоков. В пу-бертатном возрасте проявляются клинические и гормональные признаки гипергонадотропного гипогонадизма. При дисгенезии гонад существует высокий риск развития гонадобластом (семиномы и дисгерминомы). Часто имеет место сочетание дисгенезии гонад с пороками развития почек и нервной системы. Отсутствие функциональной способности яичек диктует выбор женского пола с проведением феминизирующей коррекции наружных гениталий и обязательным удалением дисгенетичных гонад. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию женскими половыми гормонами.

Синдром эмбриональной тестикулярной регрессии
Причина данного синдрома на сегодняшний день неизвестна. У пациентов отсутствуют производные мюллеровых протоков, и наружные гениталии чаше всего имеют правильное мужское строение, что говорит о функциональной активности тестикул во внутриутробном периоде. Как правило, пациенты хорошо адаптируются в мужском поле, в пубертатный период проводится заместительная терапия андрогенами.

Дефект рецептора лютропина
Дефект рецептора лютропина у мальчиков (46XY) приводит к резкой гипоплазии или аплазии клеток Лейдига в тестикулах. Клинические проявления дефекта рецептора лютропина чрезвычайно варьируют: от выраженных проявлений гермафродитизма с фемининным строением наружных гениталий до симптомов первичной гонадной недостаточности и микропениса у мальчиков с нормальным формированием гениталий, соответствующих мужскому фенотипу. Дифференцировка внутренних мужских половых органов, формирующихся из вольфовых протоков, нарушена. Внутренние женские половые органы - дериваты мюллеровых протоков - отсутствуют, т. к. внутриутробная секреция антимюллерового гормона обеспечивается клетками Сертоли, функция которых сохранена. При гистологическом исследовании тестикул выявляется полное отсутствие или резкая гипоплазия клеток Лейдига. Клетки Сертоли и сперматогонии сохранны. Уровень лютропина и соотношение лютропина/фолликулостимулирующего гормона резко повышены, концентрация тестостерона минимальна и не возрастает после введения хорионического гонадотропина человека.

Нарушение биосинтеза тестостерона
Существует четыре ферментные системы, участвующие в биосинтезе андрогенов. Три из них (CYP11A1, CYP17, HSD3B2) и функционирующий StAR-протеин контролируют ранние ступени стероидного биосинтеза и являются общими для синтеза кортизола и андрогенов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Дефицит этих ферментов и белков приводит к врожденной дисфункции коры надпочечников. Конечный этап биосинтеза тестостерона происходит только в гонадах, фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа переводит андростендион в тестостерон.

Недостаток тестостерона в период внутриутробного развития у мальчиков ведет к недостаточной маскулинизации наружных гениталий, а при полном блоке - к их фемининному строению.
Дефект StAR-протеина - белка, контролирующе¬го перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступным для дальнейшего ферментативного превращения, вызывает врожденную липоидную гиперплазию надпочечников - тяжелое заболевание, сопровождающееся дефицитом всех классов стероидов в надпочечниках и гонадах. Ведущие клинические симптомы обусловлены тяжелой глюко- и минералокортикоидной недостаточностью. Отсутствие секреции андрогенов в период внутриутробного развития у мальчиков приводит к полному отсутствию или недостаточной маскулинизации наружных гениталий.
Дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы (Р450с17) - фермента, осуществляющего 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона и отщепление боковой цепи С 17-С20, приводит к нарушению биосинтеза кортизола в надпочечниках и андрогенов в надпочечниках и гонадах. Биосинтез минералокортикоидов не нарушен. У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к выраженным проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть полностью фемининны или умеренно андрогенизированы. Внутренние половые органы недифференцированы, однако дериваты мюллеровых протоков атрофированы. Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и гормональные симптомы первичного гипогонадизма. Характерной особенностью данной формы врожденной дисфункции коры надпочечников является выраженная артериальная гипертензия, обусловленная избытком минералокортикоидов (кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона) - предшественников биосинтеза альдостерона.
Дефицит 3-b-гидроксистероид-дегидрогеназы - редкая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, приводящая к выраженной недостаточности минералокортикоидной, глюкокортикоидной и андрогеновой продукции. Фермент способствует превращению прегненолона в прогестерон, 17-а-прегненолона в 17-а-прогестерон, дегидроэпиандростерона в андростендион, т. е. участвует в биосинтезе стероидов, необходимых для образования минералокортикоидов, глюкор- тикоидов и половых стероидов. При гормональном исследовании выявляется снижение уровней прогестерона, 17-ос-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортизола, кортизола, 11-дезоксикортикостерона, альдостерона, андростендиона и тестостерона - Д-4-стероидов, биосинтез которых требует участия 3-b-HSD2. Уровень Д-5-стероидов, предшествующих ферментативному блоку, - 17-а-гидроксипрегненолона, прегненолона и дегидроэпиандростерона - значительно повышен. У мальчиков слабая андрогеновая активность дегидроэпиадростерона недостаточна для полной андрогенизации наружных гениталий: кавернозные тела полового члена недоразвиты, имеется гипоспадия.
Дефицит 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы. Фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа тип 3 (17-р-ГСД 3) осуществляет свое действие только в гонадах, превращая андростендион в тестостерон. Его дефицит не сопровождается глюкокортикоидными и минералокортикоидными нарушениями, следовательно, данная форма нарушения стероидогенеза не относится к группе врожденно йдисфункции коры надпочечников. Мальчики с этим ферментативным дефектом при рождении имеют практически женский тип строения наруж¬ных гениталий. В пубертатном возрасте значительно возрастает уровень андростендиона, который на периферии превращается в тестостерон с помощью 17-р-гидроксистероиддегидрогеназ других типов, экспрессирующихся вне гонад. В гормональном статусе выявляются высокие уровни андростендиона и эстрона при сниженном или нормальном содержании тестостерона.
Дефицит 5-а-редуктазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене SRD5A2. Фермент 5-а-редуктаза переводит тестостерон в дигидротестостерон, который необходим для маскулинизации наружных гениталий у мальчиков. Строение наружных гениталий у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы ближе к женскому типу, в то время как внутренние половые органы сформированы правильно по, мужскому типу. В пубертатный период при нарастающем уровне тестостерона происходит выраженная маскулинизация за счет активности 5-а-редуктазы 1-го типа. У части пациентов сохранена фертильность, в связи с чем оправдана адаптация в мужском поле. Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ при нормальном уровне тестостерона на фоне стимуляции хорионического гонадотропина человека.

Синдром резистентности к андрогенам
Синдром резистентности к андрогенам (синдром тес-тикулярной феминизации) является одной из самых частых причин нарушений формирования пола 46XY. Частота встречаемости составляет 1:50 000 новорожденных мальчиков. Заболевание имеет Х-сцепленный характер наследования. Патогенез заболевания обусловлен дефектом гена рецептора андрогенов. Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма, при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполная, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы) отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо закачивается. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в различной степени гипоплазированы.

При полной форме заболевания отсутствуют все признаки, обусловленные действием андрогенов. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Гонады могут находиться брюшной полости или в паховых каналах, реже - в больших половых губах. В пубертатном возрасте формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. Выбор женского пола никогда не вызывает сомнений. Диагноз в допубертатном возрасте ста-вится лишь случайно, при операции по поводу паховой грыжи, при которой в области паховых каналов обнаруживаются тестикулы. В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу первичной аменореи, при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток. При гормональном обследовании определяются высокие показатели тестостерона. Уровень эстрадиола повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в фолликулиновую фазу цикла. Повышенный уровень Э2 является следствием периферического превращения большого количества Т и достаточен для реализации фемининного фенотипа пациентов. Отсутствие влияния андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза приводит к значительному повышению уровня лютропина, концентрация фолликулостимулирующего гормона не изменяется. При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток Лейдига, сперматогенез отсутствует. Высокий риск развития новообразований диктует необходимость оперативного удаления тестикул и последующей заместительной терапии женскими половыми гормонами.

В этот период производится операция по созданию полно-ценного влагалища - кольпопоэз. Неполные формы синдрома андрогеновой нечувствительности чрезвычайно гетерогенны. У большинства детей при неполной форме андрогеновой нечувствительности имеется мошоночная или пениальная форма гипоспадии, характерная шалевидная расщепленная мошонка, недо-развитие кавернозных тел полового члена. Тестикулы чаше локализованы в расщепленной мошонке или находятся в паховом канале. В пубертатном возрасте развиваются молочные железы, больные хорошо адаптируются в женском поле. Вариант фенотипа, при котором строение наружных близко к нормальному мужскому, носит название синдром Рейфенштейна. Имеются сообщения о патологии андрогеновых рецепторов при таких нарушениях, как микропенис, изолированная гипоспадия, азооспермия. В пубертатном возрасте большинство пациентов имеют гинекомастию, недостаточное развитие полового оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровней тестостерона и лютропин. Во всех случаях, за исключением синдрома Рейфенштейна, предпочтительнее выбор женского пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и заместительной терапией женскими по-ловыми гормонами с пубертатного возраста.

Около 1:20 000 мальчиков имеют кариотип 46ХХ. В отличие от пациентов с истинным гермафродитизмом, эти больные не имеют бисексуального строения наружных гениталии. Половой член и мошонка сформированы по мужскому типу, однако могут встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также соответствуют мужскому полу, яички, как правило, не опущены и гипоплазированы. В пубертатном возрасте определяются симптомы парциальной недостаточности тестостерона, показатели лютропина и фолликулостимулирующего гормона повышены. Взрослые ХХ-мужчины бесплодны. В отличие от пациентов с синдромом Кляйнфельтера, ХХ-мужчины не имеют нарушений интеллекта. Для них также не характерны высокорослость и гинекомастия. Предполагаемой причиной заболевания является транслокация SRY отцовской Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосомы в период мейоза предшественников сперматозоидов. Однако наличие SRY доказано только у части ХХ-мальчиков.

Врожденная дисфункция коры надпочечников, приводящая к нарушениям формирования пола 46ХХ (дефицит 21-гидроксилазы, 11-b-гид- роксилазы, 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы). Дефицит 21 -гидроксилазы - самая частая причина нарушения формирования пола 46ХХ. Частота встречаемости заболевания составляет 1:14 000 новорожденных. Дефицит 11-Р-гидроксилазы встречается в 10 раз реже. Патогенез врожденно йдисфункции коры надпочечников обусловлен врожденным дефицитом ферментных систем адреналового стероидогенеза, приводящим к недостаточной секреции кортизола, что приводит к гиперпродукции адренокортикотронного гормона и гиперстимуляции надпочечников. В этих условиях надпочечники начинают секретировать огромное количество стероидов, предшествующих ферментному блоку, которые при данных формах служат источником для биосинтеза андрогенов. Внутриутробная гиперандрогения приводит к вирилизации наружных гениталий у девочки. В постнатальный период симптомы андрогенизации нарастают, происходят ускорение роста, прогрессирование скелетного созревания. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы служит уровень 17-ОНР. Необходимо помнить, что более 70% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы имеют дефицит минералокортикоидов, который в новорожденный период приводит к развитию сольтсряющих кризов. Дефицит 11-Р-гидроксилазы, помимо андрогенизации, проявляется низкорениновой артериальной гипертензией вследствие избытка 11-дезоксикортикостерона.

Дефицит З-Р-гидроксистероиддегидрогеназы встречается чрезвычайно редко. Недостаток этого фермента приводит к нарушению биосинтеза всех классов стероидов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Однако ферментативный блок не нарушает синтез дегидроэпиадростерона - стероида, обладающего слабой андрогеновой активностью. В результате гиперстимуляции надпочечников высоким уровнем адренокортикотронного гормона, концентрация дегидроэпиадростерона и дегидроэпиадростеронасульфата значительно повышается. Этого достаточно для того, чтобы вызвать внутриутробную вирилизацию наружных гениталий у девочки.

Дефицит ароматазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CYP/9. Фермент ароматаза осуществляет превращение андрогенов в эстрогены - тестостерона в эстрадиол, андростендиона в эстриол и дегидроэпиадростерона в эстрон. Во внутриутробный период ароматаза превращает и материнские, и эмбриональные андрогены в эстрогены. При дефиците ароматазы происходит внутри-утробная вирилизация у плодов женского пола и вирилизация матери во время беременности. В пубертатном возрасте у девочек с дефицитом ароматазы отсутствуют увеличение молочных желез и менструальная функция. Симптомы вирилизации прогрессируют. В яичниках отмечаются поликистозные изменения. При лабораторном исследовании выявляется повышенный уровень всех андрогенов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиадростерона и его сульфата. Уровень эстрогенов значительно снижен. Гонадотропные гормоны повышены. На фоне терапии эстрогенными препаратами нормализуется уровень гонадотропинов и андрогенов, развиваются молочные железы, приходят менструации.

Тактика определения пола воспитания ребенка с нарушением формирования пола
Определение половой принадлежности пациента проводится только после первичного обследования и, по возможности, установления диагноза. Пол ребенку должен быть установлен даже в том случае, когда нозологическая форма нарушения формирования пола не определена. У родителей не должно оставаться неопределенности и неуверенности в правильности выбора паспортного пола ребенка. Необходимо постоянно проводить разъяснительную работу с родителями, обсуждая предпринимаемые шаги в диагностике заболевания. В то же время необходимо соблюдать конфиденциальность и строго ограничить круг чле-нов семьи, посвященных в диагноз ребенка. Решение о выборе пола воспитания у ребенка с непра-вильным строением наружных гениталий принимается целой коллегией врачей разных специальностей.

Факторы, определяющие выбор половой принадлежности:
нозологическая форма нарушения формирования пола;
степень вирилизации наружных гениталий;
возможности хирургической коррекции;
потребность и эффективность заместительной терапии;
репродуктивные возможности;
социальные и культурные особенности семьи. Обобщая, можно сказать, что женский пол воспитания предпочтителен для полной формы синдрома нечувствительности к андрогенам, для неполной формы нечувствительности к андрогенам с умеренной степенью вирилизации, для врожденной дисфункции коры надпочечников 46ХХ. Выбор мужского пола оправдан у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы, дефицитом 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы, для пациентов с выраженной маскулинизацией при неполной форме синдрома нечувствительности к андрогенам. Во всех остальных случаях вопрос о половой принадлежности решается индивидуально.

При адаптации в женском поле хирургическая коррекция наружных гениталий должна проводиться у детей младшего возраста (до 2 лет), чтобы избежать нарушений самоидентификации пола у этих девочек. При наличии тестикулярной ткани показано ее удаление в детском возрасте.
При адаптации в мужском поле может быть показана терапия андрогенами коротким курсом для увеличения размеров полового члена в раннем возрасте, пока сохраняется высокая чувствительность тканей. Орхидопексию целесообразно проводить в возрасте 12-18 мес, чтобы улучшить функциональный прогноз и обеспечить контроль за возможным развитием опухоли в яичках. В детском возрасте должны быть удалены овотестис и дисгенетичные тестикулы, поскольку существует высокий риск развития гонадобласгом.

Заместительная терапия половыми стероидами требуется подавляющему числу пациентов с нарушением форми-рования пола. При мужском паспортном поле терапию андрогенами следует начинать в возрасте 12-14 лет, при женском паспортном поле эстрогены применяют с 11-13 лет. Общие принципы заместительной терапии не отличаются от таковых при гипогонадизме, В случае женского пола воспитания у пациентов без матки нет необходимости в дополнительной терапии препаратами прогестерона.

Нарушения тканевой дифференцировки Б. Фишер-Вазельс (1927) разделил на 3 основные группы 1) врожденные пороки развития, гамартин и гамартомы, 2) метаплазии и 3) дисплазии Аналогичная классификация, хотя и с иной терминологией, была предложена Е. Finckh в 1982 г, выделившим аберрантную, вариантную и девиантную формы нарушения дифференцировкн в условиях патологии.

К первой форме относятся врожденные уродства , гетеротопии, гетероплазии, гамартомы. Гетеротопиями именуют смещение в перинатальном периоде какого-либо органа или его части с дальнейшим развитием в необычных местах, например ткани щитовидной железы в корне языка, коры надпочечника внутри почки и т. д. Гетероплазии служат проявлением первичного нарушения дифференцировкн в развивающейся ткани слизистая оболочка желудка в меккелевом дивертикуле, островки хряща в гипопластической почке. Гетероплазию необходимо отличать от метаплазии, так как последняя возникает у взрослых организмов в участках зрелой высокодифференцированной ткани. Гамартомы или хористомы представляют собой опухолеподобные узлы или доброкачественные опухоли, развивающиеся из гетеротопированной ткани.

В редких случаях в эктопированиых тканях развиваются истинные злокачественные опухоли аденокарцинома, инсулома из ткани поджелудочной железы в стенке желудка нли кишечника, фиброаденома, а затем и рак из ткаии молочной железы, эктопированной в области вульвы и др.

Ко второй форме нарушений дифференцировки относят метаплазии, заключающиеся в замещении одного типа дифференцированных (зрелых) клеточных элементов другим вследствие хронического воспаления, нарушений питания, нарушений функции.
При оценке метапластических изменений следует учитывать не только гистотипические и структурные характеристики, но и цитологические особенности тканевых элементов.

Имеется широкий спектр признаков , по которым можно установить качественные различия между отдельными типами дифференцированных форм это различия во внутриклеточных органеллах, продуктах клеточного выделения, эндо- и экзокринной секреции, ферментном обмене, митотической активности, специфической чувствительности к гормонам, токсинам, лекарственным веществам, в различном характере межклеточных контактов, двигательной и сократительной активности и т. п.

Третья группа нарушений дифференцировки характеризуется появлением клеток с патологическими характеристиками и обозначается как дисплазия.

Указанные варианты нарушений тканевой дифференцировки могут развиваться независимо друг от друга. Чрезвычайно важно, что диспластические изменения нередко возникают на фоне метаплазии (дисплазия на фоке кишеч ной метаплазии слизистой оболочки желудка, дисплазия шейки матки при эпидермизации желез н пролиферации резервных клеток и т. д., в аденомах, в частности желудка, кишечника, молочной железы, предстательной железы).

По-видимому, в широком общепатологическом смысле дисплазия , как нарушение дифференцировки ткани должна включать в себя не только весь спектр предраковых изменений, но также и предынвазивный и инвазивный рак.

Дисплазия , будучи тесно связанной с хроническим воспалением или раздражением, включая механические, химические, эндокринные воздействия, нередко возникает на фоне гиперпластических, дисрегенераторных и метапластических процессов. При этом морфологический дифференциальный диагноз этих состояний, как указывалось, бывает крайне затруднителен. Между тем правильная оценка наличия дисплазии и степень ее развития имеет не только теоретическое, но н важное клиническое значение, определяя в известной мере и степень риска последующей малигнизации.

По-видимому, следует отказаться от использвания терминов «атипическая эпителиальная гиперплазия», «аденоматозная гиперплазия», «атипическая регенерация» и «атипическая метаплазия» даже как синонимов диспластических изменений, так как эти термины создают возможность неверной клинической оценки процесса.

В настоящее время важное место в онкологии занимает теория «опухолевого поля», объясняющая закономерности мультицентрического роста опухолей и, соответственно, очагов диспластических изменений и внутриэпителиального рака. Опухолевое поле является основой формирования множественных зачатков новообразований, находящихся на разных стадиях канцерогенеза и часто происходящих из разных клеточных клонов. При слиянии этих зачатков в единый очаг нередко возникают диморфные и полиморфные гистологические типы опухолей.

Вместе с тем нельзя не подчеркнуть, что результаты исследований последних лет убеждают в неоднозначности морфологической характеристики опухолевого поля оно может включать в себя небольшой участок ткани, вплоть до микроочага, состоящего, однако, из мультицентричных зачатков (чаще в мезенхимальиой ткани), а в эпителиальной ткаии локализуется на обширных участках, нередко захватывая целый орган или несколько органов (например, молочные железы, желудок, бронхиальное дерево).

Предраковые (диспластические) изменения приводят к инвазивному раку в результате прерывистости процесса опухолевой прогрессии, в ходе которой возникают качественные сдвиги в состоянии клеток Указанные изменения, по Л. Фулдсу, являются «несовершенным раком», так как не обладают всеми признаками злокачественного новообразования. Малигнизация представляет собой одни из последних этапов опухолевого процесса Когда и на каком этапе предраковых состояний возникает необратимая опухолевая прогрессия, до сих пор остается неясным. Однако некоторые гистологические признаки катаплазии (анаплазии), как это было отмечено, наблюдаются уже при дисплазии I степени. Нет сомнений, что идеи Л Фулдса верны, однако в клинической онкологии приложимы не ко всем вариантам и локализациям новообразований.

Факты постоянного и постепенного нарастания предраковых (диспластических) изменений в известной мере противоречат возможности внезапной скачкообразно возникающей малнгинзации. Канцерогенные агенты, как теперь стало известно, воздействуют иа клеточные мембраны и одним из первых признаков трансформации нормальных клеток в опухолевые является их обособление, утрата контактного торможения, что способствует постепенному нарастанию потенций к инфильтативному росту и метастазированию.

  1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. True hermaphroditism: Geographical distribution, clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur. J. Pediatr. 1994;153(1):2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
  2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, et al. Excess DAX1 Leads to XY Ovotesticular Disorder of Sex Development (DSD) in Mice by Inhibiting Steroidogenic Factor-1 (SF1) Activation of the Testis Enhancer ofSRY-box-9(Sox9). Endocrinology. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
  3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. Partial deletion of DMRT1 causes 46,XY ovotesticular disorder of sexual development. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
  4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Long-Term Surgical Results and Patient Satisfaction With Male Pseudohermaphroditism or True Hermaphroditism: A Cohort of 63 Patients. The Journal of Urology. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
  5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, et al. The Long-Term Followup of 33 Cases of True Hermaphroditism: A 40-Year Experience With Conservative Gonadal Surgery. The Journ al of Urology. 2007;177(2):726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
  6. Морозов Д.А., Райгородская Н.Ю., Болотова Н.В., и др. Хирургическое лечение детей с патологией пола в соответствии с международным консенсусом. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии. – 2010. – №1 – С. 66–73.
  7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
  8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, et al. Pure Seminoma in a Male Phenotype 46,Xx True Hermaphrodite. The Journal of Urology. 2000;164(1):125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
  9. Letterie GS, Page DC. Dysgerminoma and Gonadal Dysgenesis in a 46,XX Female with No Evidence of Y Chromosomal DNA. Gynecol. Oncol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
  10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on the Y chromosome. Amer. J. Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
  11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, et al. Antagonism of the testis- and ovary-determining pathways during ovotestis development in mice. Mech. Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
  12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, et al. Long-term outcome of ovotesticular disorder of sex development: A single center experience. Int. J. Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
  13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Two Cases of Late-Diagnosed Ovotesticular Disorder of Sex Development. APSP Journal of Case Reports. 2013;4(3):40-40.
  14. Damiani D, Fellous M, McElreavey K, et al. True hermaphroditism: clinical aspects and molecular studies in 16 cases. European Journal of Endocrinology. 1997;136(2):201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
  15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA, et al. A 3-year-old boy with ovotestes: gender reassignment and surgical management. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
  16. Ozsu E, Mutlu GY, Cizmecioglu FM, et al. Ovotesticular disorder of sexual development and a rare 46,XX/47,XXY karyotype. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
  17. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, et al. Ovotesticular disorder of sex development with a prostatic gland and review of literature. Andrologia. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
  18. Райгородская Н.Ю., Морозов Д.А., Болотова Н.В., и др. Врожденные нарушения дифференцировки гонад: клинико-морфологические варианты и оперативное лечение. // Урология. – 2012. №5 – С. 86–91.
  19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, et al. . Medicina (Kaunas). 2009;45(5):357-364.


Похожие публикации