Варианты течения хронического панкреатита. Хронический панкреатит алкогольной этиологии (K86.0). Результаты и их обсуждение

Дисметаболический

Инфекционный

Лекарственный

Идиопатический

2. Варианты хронического панкреатита по характеру клини­ческого течения

Редко рецидивирующий

Часто рецидивирующий

С постоянно присутствующей симптоматикой

3. Варианты хронического панкреатита по морфологическим признакам

Интерстициально-отечный

Паренхиматозный

Фиброзно-склеротический (индуративный)

Гиперпластический (псевдотуморозный)

Кистозный

4. Варианты хронического панкреатита по клиническим про­явлениям

• Гипосекреторный

  Астеноневротический

Латентный

Сочетанный

Наиболее сложным разделом классификации является разделение ХП по морфологическим признакам. Авторы в основу этих принципов положили данные УЗИ и КТ.

Интерстициально-отечный ХП на высоте обострения (по дан­ным УЗИ и КТ) характеризуется умеренным увеличением размеров ПЖ. Вследствие отека собственно железы и паренхиматозной клет­чатки контуры ПЖ визуализируются нечетко, структура её представ­ляется неоднородной, встречаются участки как повышенной, так и по­ниженной плотности; отмечается неоднородная эхогенность. По мере стихания обострения размеры ПЖ становятся нормальными, контуры четкими. В отличие от острого панкреатита часть морфологических изменений оказывается стабильной (в большей или меньшей степе­ни сохраняются участки уплотнения железы). У большинства больных выраженных изменений системы протоков не обнаружено.

Для паренхиматозного варианта ХП характерна значительная продолжительность заболевания, чередование периодов обострения и ремиссии. Боли в период обострения менее выражены, амилазный тест оказывается положительным реже и уровень повышения мень­ше. Более чем у половины больных фиксируются симптомы внешнесекреторной недостаточности ПЖ: стеаторея, полифекалия, склон­ность к поносу, который относительно легко купируется ферментны­ми препаратами. По данным УЗИ и КТ размеры и контуры ПЖ сущест­венно не изменены, стабильно отмечается равномерное уплотнение железы. Изменений протоков у большинства больных не выявляется.

Фиброзно-склеротический вариант ХП -анамнез продолжи­тельный-более 15 лет. Практически у всех больных фиксируется внешнесекреторная недостаточность ПЖ, интенсивные боли, не усту­пающие лекарственной терапии. Исчезает четко выраженная грань между обострением и ремиссией. Амилазный тест в половине случаев оказывается отрицательным. Осложнения часты, а характер их зависит от преимущест­венной локализации процесса (в головке-нарушения пассажа жел­чи, в хвосте-нарушение проходимости селезеночной вены и подпеченочная форма портальной гипертензии). По данным УЗИ и КТ-раз­меры поджелудочной железы уменьшены, паренхима повышенной эхогенности, значительно уплотнена, контуры четкие, неровные, не­редко выявляются обызвествления. У части больных - расширение протоковой системы железы.

Гиперпластический вариант ХП -встречается приблизительно у 5% больных. Заболевание протекает длительно (обычно более 10 лет). Боли носят выраженный характер и постоянны, как правило, фиксиру­ется недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ. Иногда ПЖ мо­жет пальпироваться; амилазный тест положительный только у 50% больных. По данным УЗИ и КТ-ПЖ или отдельные её части резко уве­личены. В плане дифференциальной диагностики с опухолью поджелу­дочной железы целесообразно проведение пробы с лазиксом, а также повторное исследование сыворотки крови на опухолевые маркеры.

Кистозный вариант ХП - встречается в 2 раза чаще, чем гипер­пластический. Выделяется он в отдельный вариант, так как характе­ризуется своеобразной клинической картиной - боли умеренные, но почти постоянные, амилазный тест, как правило, положительный и со­храняется продолжительное время. По данным УЗИ и КТ-ПЖ увели­чена, есть жидкостные образования, участки фиброза и обызвествле­ния, протоки обычно расширены. Обострения частые и не всегда име­ют «видимую» причину.

Реак­тивный панкреатит - это реакция поджелудочной железы на острую патологию, либо обострение хронической патологии органов, функци­онально, морфологически связанных с поджелудочной железой. Реак­тивный панкреатит заканчивается при ликвидации обострения основ­ного заболевания, но констатация его требует проведения лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития хронического панкреатита. В качестве хронической формы течения реактивный панкреатит не существует и в диагноз вынесен быть не может.

Выделение групп больных ХП по степени тяжести.

Легкое течение заболевания . Редкие (1-2 раза в год) и непро­должительные обострения, быстро купирующийся болевой синдром. Функции ПЖ не нарушены. Вне обострения самочувствие больного вполне удовлетворительное. Снижение массы тела не отмечается. По­казатели копрограммы в пределах нормы.

Средней тяжести. Обострения 3-4 раза в год с типичным длитель­ным болевым синдромом, с феноменом панкреатической гиперферментемии, выявляемой лабораторными методами исследования. Нару­шения внешнесекреторной и инкреторной функции поджелудочной железы умеренные (изменение характера кала, стеаторея, креаторея по данным копрограммы, латентный сахарный диабет), при инструмен­тальном обследовании - ультразвуковые и радиоизотопные признаки поражения поджелудочной железы.

Тяжелое течение. Непрерывно рецидивирующее течение (частые длительные обострения), упорный болевой синдром, выраженные дис­пепсические расстройства, «панкреатические поносы», резкое наруше­ние общего пищеварения, глубокие изменения внешнесекреторной функции ПЖ, развитие панкреатического сахарного диабета, кист ПЖ. Прогрессирующее истощение, полигиповитаминозы, внепанкреатические обострения (панкреатогенный выпотной плеврит, панкреатогенная нефропатия, вторичные дуоденальные язвы).

Клиническая картина:

Боли в эпигастральной области после приема пищи, иррадиирующие в спину, которые могут продолжаться в течение многих часов или нескольких дней.

Тошнота, рвота.

Потеря массы тела (у 30-52% пациентов).

Желтуха (у 16-33% пациентов). Отек и развитие фиброза ПЖ могут вызывать сдавление желчных протоков и окружающих сосудов. Преходящая желтуха возникает вследствие отека ПЖ при обострениях хронического панкреатита, постоянная-связана с обструкцией общего желчного протока вследствие фиброза головки ПЖ. При более легкой обструкции наблюдается повышение только уровня щелочной фосфатазы.

Во время приступа хронического панкреатита могут возникать жировые некрозы, чаще поражается подкожная клетчатка на ногах, что проявляется болезненными узелками, которые можно ошибочно принять за узловатую эритему.

Воспаление и фиброз перипанкреатической клетчатки могут приводить к сдавлению и тромбозу селезеночной, верхней брыжеечной и воротной вен, однако развернутая картина портальной гипертензии наблюдается редко.

Формирование псевдокист вследствие разрывов протоков ПЖ, на месте предыдущего некроза ткани и последующего скопления секрета. Кисты могут быть бессимптомными или вызывать боли в верхней половине живота, нередко проявляются сдавлением соседних органов.

Синдром недостаточности внешнесекреторной функции . При длительном течении заболевания по мере разрушения паренхимы ПЖ интенсивность болевых приступов становится меньше (однако продолжающийся прием алкоголя может вызвать сохранение болей), и при уменьшении объема функционирующей паренхимы до 10% от нормы появляются признаки мальабсорбции - полифекалия, жирный стул, потеря массы тела. У пациентов с алкогольным панкреатитом признаки мальабсорбции возникают в среднем через 10 лет от появления первых клинических симптомов.

Диагноз устанавливают на основании характерного болевого синдрома, признаков недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ у пациента, регулярно принимающего алкоголь. В отличие от острого панкреатита, при хроническом редко наблюдается повышение уровня ферментов в крови или моче, поэтому если это происходит, можно подозревать формирование псевдокисты или панкреатического асцита Стойко повышенный уровень амилазы в крови позволяет сделать предположение о макроамилаземии (при которой амилаза образует крупные комплексы с белками плазмы, не фильтрующиеся почками, и в моче наблюдается нормальная активность амилазы) или внепанкреатические источники гиперамилаземии (табл. 2).

Таблица 2. Внепанкреатические источники гиперамилаземии и гиперамилазурии (по W. В. Salt II, S. Schtnkor)

Почечная недостаточность

Болезни слюнных желез:

эпидемический паротит

конкремент

радиационный сиаладенит

Осложнения челюстно-лицевои хирургии

Опухолевая гиперамилаземия:

рак легкого

рак пищевода

рак яичников

Макроамилаземия

Диабетический кетоацидоз

Беременность

Трансплантация почки

Травма головного мозга

Медикаментозное лечение:

Болезни органов брюшной полости:

болезни желчных путей (холецистит, холедохолитиаз)

осложнения язвенной болезни - перфорация или пенетрация язв

непроходимость или инфаркт кишечника

внематочная беременность

перитонит

аневризма аорты

послеоперационная гиперамилаземия

Методы визуализации в диагностике хронического панкреатита

Рентгенография области ПЖ.

Трансабдоминальное УЗИ (расширение протоков, псевдокисты, кальцификация, расширение общего желчного протока, воротной, селезеночной вены, асцит).

Эндоскопическое УЗИ.

ЭРХПГ (изменение структуры протоков, псевдокисты).

Компьютерная томография (с внутривенным контрастированием)

Сцинтиграфия с введением гранулоцитов, меченных 99 m Тс или 111 Iп.

Обзорная рентгенография в 30-40% случаев выявляет кальцификацию поджелудочной железы или внутрипротоковые камни, особенно при исследовании в косой проекции. Это снимает необ­ходимость дальнейшего обследования для подтверждения диагно­за ХП. Ультразвуковое исследование (УЗИ ) позволяет оценить раз­меры органа, расширение и неровность контура протоков, псев­докисты. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреотогра фия (ЭРХПГ) позволяет выявить большую часть больных ХП. Это исследование дает возможность обнаружить изменения главного панкреатического протока и его ветвей (нерегулярное расшире­ние протоков - "цепь озер"). Компьютерную томографию (КТ) и ангиографию обычно проводят для подготовки к предстоящему хирургическому вмешательству. Зоны некроза поджелудочной же­лезы можно обнаружить с помощью использования контрастиро­вания при КТ (отсутствие накопления контрастного вещества), а также с помощью новой методики - сцинтиграфии поджелудоч­ной железы с введением взвеси меченых гранулоцитов (накопле­ние радиоактивности в очаге некроза).

Копрологическое исследование является основным методом оценки внешнесекреторной функции под­желудочной железы. При выраженной панкреатической недостаточности каловые массы приобретают серый оттенок, зловонный запах и жирный вид. Уве­личивается общее количество каловых масс (в норме масса состав­ляет 50-225 г за сутки). Повышенное содержание нейтрального жира в кале - стеаторея - является показателем выраженной экзокринной панкреатической недостаточности. Исследование долж­но проводиться на фоне приема достаточного количества жира пациентом (100 г в cутки в течение 2-3 дней до анализа), наиболее ха­рактерно обнаружение крупных капель (диаметром более 8 мкм).

Функциональные тесты можно разделить на три группы:

прямые тесты секреции ПЖ. Проводят сбор и исследование сока ПЖ или дуоденального содержимого после стимуляции секреции ПЖ экзогенными гормонами или гормоноподобными пептидами (секретин-холецистокининовый тест );

непрямые тесты - исследование. дуоденального содержимого после пищевой стимуляции (тест Лунда);

пероральные тесты - проводят без канюлирования протока ПЖ или введения зонда (тест с N-бензоил-L-тирозил-парааминобензойной кислотой - БТ-ПАБК; флюоресцеиндилауратный или панкреатолауриловый тест; дыхательные тесты с субстратом, меченным радиоизотопами).

Секретин-пан креозиминовый тест является "золотым стандартом" диагностики нарушений внешнесекре­торной функции поджелудочной железы. В полученном секрете определяют концентрацию бикарбонатов и ферментов: ами­лазы, трипсина, химотрипсина и липазы. Наибольшее значение имеют такие показатели, как максимальная концентрация бикар­бонатов, дебит панкреатического сока (дуоденального содержи­мого), максимальная концентрация и дебит ферментов. При ХП обычно обнаруживают снижение концентрации бикарбонатов (<90 мэкв/л) и ферментов при нормальном объеме аспирата (>2 мл/кг). Уменьшение объема панкреатической секреции при нор­мальной концентрации бикарбонатов и ферментов позволяет за­подозрить рак поджелудочной железы.

При проведении теста Лунда стимуляцию секреции выполняют с помощью жидкой пищевой смеси, содержащей 6% жира, 5% бел­ка и 15% углеводов. Этот метод технически более прост в проведении, однако не позволяет оценить секрецию бикарбонатов, а, кро­ме того, его результаты зависят от состояния тонкой кишки как ме­ста выработки эндогенных стимуляторов. Тест Лунда имеет мень­шую чувствительность и специфичность по сравнению с секретин-панкреозиминовым тестом, особенно при легкой степени панкреатической недостаточности.

В последние годы все большее применение находит метод опре­деления панкреатических ферментов (трипсин, химотрипсин, эластаза, липаза) в кале, прежде всего благодаря своей неинвазивности. Наибольшие преимущества имеет определение эластазы в кале иммуноферментным методом.Чув­ствительность и специфичность эластазного теста у больных с экзокринной панкреатической недостаточностью тяжелой и сред­ней степени приближаются к таковым секретин-панкреозиминого теста. При легкой степени внешнесекреторной недостаточнос­ти чувствительность метода составляет 63%.

24443 0

Течение хронического панкреатита

II стадия. Стадия начальных проявлений. Характеризуется частыми эпизодами обострения ХП, которые могут быть ошибочно расценены как ОП. Рецидивы заболевания могут быть лёгкими или тяжёлыми; возникает угроза для жизни больного. Уже на данной стадии может наблюдаться осложнённое течение ХП. Заболевание протекает с тенденцией к прогрессированию: от повторных болевых эпизодов до постоянных умеренных болей, сопровождающихся вторичными расстройствами аппетита, невротическими расстройствами, и, как следствие, к похудению.

Качество жизни не меняется или снижено. Стадия продолжается несколько лет. С течением времени эпизоды становятся менее тяжёлыми, однако в периоды между обострениями заболевания, клинические симптомы сохраняются. Иногда заболевание очень быстро прогрессирует, развивается атрофия ПЖ и нарушается функция органа. Возможен вариант, когда заболевание манифестирует экзокринной и эндокринной недостаточностью;

III стадия. Характеризуется развитием постоянной клинической симптоматики с преобладанием болевого абдоминального синдрома. Больные на этой стадии могут стать зависимыми от наркотиков, очень мало едят. Появляются признаки экзокринной и эндокринной недостаточности;

IV стадия. Конечная стадия заболевания, характеризующаяся атрофией ПЖ, экзокринной и эндокринной недостаточностью, клинически проявляется стеатореей, выраженной потерей массы тела и сахарным диабетом. Боль становится менее выраженной, острых болевых эпизодов нет. На этой стадии чаше отмечают осложнения ХП, в частности рак ПЖ.

Инструментальные и лабораторные методы диагностики хронического панкреатита

Обзорная рентгенография брюшной полости

Рис. 4-18. Обзорная рентгенограмма. Определяются множественные кальцификаты поджелудочной железы

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

При выраженном повышении эхогснности (см. рис. 4-19 a) всей паренхимы ПЖ конкременты выявляют только по наличию «акустических теней». Линейное расположение указывает на их расположение в ГПП (см. рис. 4-19 б). Передко выявляют значительное расширение протока, дистальнее расположенных в нём конкрементов. Выявление крупных гипоэхогенных участков на фоне повышения эхогенности паренхимы указывает на наличие активного воспалительного процесса — обострения ХП (см. рис. 4-19 в).

Рис. 4-19. Ультрасонограмма поджелудочной железы при хроническом панкреатите: а — визуализируется диффузно-неоднородная эхоструктура поджелудочной железы с чередованием зон средней и повышенной эхоплотности, не имеющих чёткого отграничения друг от друга; б — визуализируются конкременты протоков (показано тонкими стрелками) и расширенный сегментированный панкреатический проток (показан широкими стрелками); в — визуализируются гиперэхогенные поля на фоне гипоэхогенных зон в поджелудочной железе

Ультразвуковой признак прогрессирующего фиброза и уменьшения размеров ПЖ — увеличение расстояния между ПЖ и аортой более 20 мм. Увеличение размера ПЖ характерно для обострения ХП. Увеличение чаще бывает локальным, связанным с сегментарным отёком. Увеличение размеров ПЖ может сопровождаться сдавленней верхней брыжеечной вены, реже нижней полой вены; нередко определяют ультразвуковые признаки тромбоза селезёночной вены. При отёке в области головки ПЖ возможно сдавление общего жёлчного прохода, приводящее к расширению последнего выше области обструкции на большом протяжении.

Вследствие особенностей двухмерной эхографии существует возможность, что при обострении ХП на неравномерную гиперэхогенную структуру накладываются области пониженной эхогенности, иногда полностью или частично маскирующие признаки ХП.

УЗИ позволяет одновременно осмотреть печень, жёлчный пузырь, выявить явления гатро- и дуоденостаза, информация о которых может дополнить представление об этиологии, внепанкреатических осложнениях, даст возможность установить выпот в брюшной полости. Основные ультразвуковые признаки ХП представлены в табл. 4-13.

Таблица 4-13. Ультразвуковые признаки хронического панкреатита

Интерстициально-отёчная форма

Структура паренхимы железы чаще гипоэхогенная и неоднородная. Более чем у 50% больных ХП выявляют небольшое количество жидкости в сумке малого сальника, которое определяют в виде гипоэхогенного жидкостного образования толщиной до 2 мм между задней стенкой желудка и передней поверхностью ПЖ. У некоторых пациентов нарушен отток жёлчи, о чём свидетельствует увеличение объёма жёлчного пузыря, содержащего густую жёлчь, и расширение просвета общего жёлчного протока более 6 мм, В ряде случаев при динамическом обследовании визуализируют сформировавшиеся мелкие (до 10 мм в диаметре) псевдокисты. Патологические изменения протоковой системы ПЖ по данным УЗИ нехарактерны.

Паренхиматозная форма

Фиброзно-склеротическая форма

В этих случаях, как правило, при УЗИ визуализируют гиперэхогенные мелкие очаговые включения, похожие на конкременты, располагающиеся как внутри, так и вне протоковой системы. Трудности ультразвуковой диагностики возникают у пациентов с повышенным питанием, гиперстенической конституцией. Абсолютные размеры ПЖ у этих пациентов остаются нормальным. При этом липоматоз паренхимы невозможно отличить от фиброза, как следствия склеротического процесса.

Гиперпластическая форма (псевдотуморозный панкреатит) Гиперпластическая форма ХП — довольно редкий вариант заболевания. При ультразвуковом исследовании визуализируют резко увеличенную ПЖ. Больше чем у 50% больных определяют диффузное увеличение ПЖ, у остальных — локальное увеличение головки железы. При локализации процесса в головке ПЖ говорить о псевдотуморозном ХП можно при увеличении её размера до 40 мм и более.

Диффузное увеличение ПЖ сопровождается образованием бугристого контура. У трети больных, по данным УЗИ, контуры железы по задней поверхности нечёткие, что в сочетании с наличием спаек в надчревной области и признаков холецистита расценивают как воспалительные изменения в парапанкреатической клетчатке. У многих пациентов эхогенность паренхимы в целом была снижена, у части из них на этом фоне выраженная неоднородность акустической структуры с чередованием крупных (10—15 мм) участков повышенной и пониженной эхогенности.

Расширение протока ПЖ в области головки до 4 мм выявляют менее, чем у половины пациентов. Следует подчеркнуть, что для большинства больных с данной формой ХП возникают трудности при проведении дифференциальной диагностики ограниченных участков воспаления и карциномой ПЖ из-за сходной картины имеющихся изменений. Для исключения злокачественного поражения ПЖ этим пациентам, под контролем УЗИ, производят пункционную биопсию. Гиперпластический вариант ХП также необходимо дифференцировать от ОП.

Кистозиая форма. Размеры ПЖ умеренно увеличиваются или остаются в пределах нормы. У всех больных определяют множественные кистозные образования с однородной гипоэхогенной структурой небольшого (до 1,5 см) диаметра, равномерно располагающиеся во всех отделах ПЖ, выраженные склеротические изменения окружающей паренхимы с участками её обызвествления. Наиболее часто они локализуются в теле и головке. Контуры ПЖ чёткие, мелкобугристые; ГПП извит. При этом у большинства больных выявляют небольшие по протяжённости (0,5—1 см) прерывистые участки расширений (до 0,5 см) протоковой системы с неровными контурами просвета.

Следует указать, что при выявлении кист ПЖ возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики между кистозной формой ХП и дизонтогеиными и ретенционными кистами, ложными кистами ПЖ, возникающими в результате острого деструктивного панкреатита, кистами возникшими в результате травмы живота, а также цистаденокарциномой. При этом нужно учитывать, что дизонтогенные и ретенционные кисты единичные, реже множественные, правильной округлой формы с тонкой равномерной капсулой, чёткими контурами, чаще локализуются в теле, реже хвосте ПЖ. Обычно такие кисты — случайные находки.

Псевдокисты, напротив, имеют неправильную форму и утолщённую неравномерную капсулу с участками обызвествлений, содержимое кист — плотные точечные и линейные включения.

Эндоскопическая ультрасонография

Рис. 4-20. Эндоскопическая ультрасонограмма поджелудочной железы при хроническом калькулёзном панкреатите. Определяется главный панкратический проток (показано тонкой стрелкой) с кальцинатом в пределах паренхимы поджелудочной железы (широкая стрелка). Круглая целевая структура в центре — инструмент

Основные диагностические признаки ХП по данным ЭУС:
. изменения в протоках: конкременты, гиперэхогенные стенки протоков, искривлённые стенки протоков, стриктуры, дилатация протоков;
. изменения в паренхиме: гиперэхогенные тяжи, фокусы и контуры долек, кальцификаты, кисты.

Компьютерная томография

Таблица 4-14. Данные компьютерной томографии при хроническом панкреатите

Рис. 4-21. Компьютерная томограмма у больного хроническим панкреатитом: а — определяется значительно дилатированный главный панкреатический проток (показано стрелкой), вокруг значительно уменьшенная в размерах атрофированная паренхима поджелудочной железы; б — определяются множественные конкременты в пределах главного панкреатического протока (показано стрелкой)

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография ЭРХПГ по данным большинства современных научных публикаций и руководств — «золотой стандарт» диагностики ХП. В Великобритании диагноз ХП лишь в минимальном числе случаев ставят на основании панкреатических лабораторных тестов, тогда как основная верификация диагноза базируется в первую очередь на ЭРХПГ. Она позволяет выявить стеноз ГПП и определить локализацию обструкции, обнаружить структурные изменения мелких протоков, внутрипротоковые кальцинаты и белковые пробки, патологию общего жёлчного протока (стриктуры, холедохолитиаз и др.) (см. рис. 4-22 и 4-23). ЭРХПГ — один из важнейших методов исследования, позволяющих проводить дифференциальный диагноз с раком ПЖ.

Рис. 4-22 Демонстрируется снимок больного обструктивным калькулёзным хроническим панкреатитом. Определяется конкремент в главном панкреатическом протоке (показано стрелкой). Терминальный отдел главного панкреатического протока контрастирован до уровня внутрипротокового конкремента

Рис. 4-23. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография при хроническом панкреатите. Демонстрируются протоковые изменения:а — невыраженные изменения с минимальным расширением главного панкреатического протока (показано стрелкой);б — умеренно выраженные изменения протоковой системы поджелудочной железы (расширение главного панкреатического протока показано большой стрелкой, дилатация мелких протоков — маленькой);в — выраженные изменения протоковой системы; определяется характерный симптом «цепи-озёр» (показано стрелкой)

На основании результатов ЭРХПГ можно установить стадию ХП:
. вероятный ХП (изменены 1-2 мелких протока);
. лёгкий ХП (изменено более трёх мелких протоков);
. умеренный ХП (поражение главного протока и ответвлений);
. выраженный (изменение главного протока и ответвлений, внутрипротоковые дефекты или камни, обструкция протока, стриктуры или значительная неравномерность поражения).

Таблица 4-15. Классификация панкреатограмм при хроническом панкреатите

ЭРХПГ— инвазивная процедура с невысокой диагностической результативностью при отёчном панкреатите и холангите. По этой причине, вначале следует использовать УЗИ или КТ и прибегать к ЭРХПГ только в случае сомнительного диагноза.

Большое значение имеет ЭРХПГ для диагностики аутоиммунного ХП, позволяя у всех больных выявлять сегментарные или диффузные иррегулярные сужения ГПП — типичный признак этой формы ХП. Кроме того, ЭРХПГ позволяет осуществлять динамический мониторинг за лечением у больных аутоиммунным ХП, поскольку типичные рентгенологические признаки аутоиммунного ХП редуцируются на фоне терапии кортикостериодами, что позволяет клиницисту быть уверенным в адекватности проводимой терапии.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

– прогрессирующее воспалительно-деструктивное поражение поджелудочной железы, приводящее к нарушению ее внешне- и внутрисекреторной функции. При обострении хронического панкреатита возникает боль в верхних отделах живота и левом подреберье, диспепсические явления (тошнота, рвота, изжога, вздутие живота), желтушность кожных покровов и склер. Для подтверждения хронического панкреатита проводится исследование ферментов пищеварительной железы, УЗИ, РХПГ, биопсия поджелудочной железы. Основные принципы терапии включают соблюдение диеты, прием медикаментов (спазмолитиков, гипосекреторных, ферментных и др. препаратов), при неэффективности – оперативное лечение.

Общие сведения

Хронический панкреатит – это воспалительное заболевание поджелудочной железы длительного рецидивирующего течения, характеризующееся постепенным патологическим изменением ее клеточной структуры и развитием функциональной недостаточности. В гастроэнтерологии на долю хронического панкреатита приходится 5-10 % всех заболеваний органов пищеварения. В развитых странах в последнее время хронический панкреатит «молодеет», если ранее он был характерен для лиц 45-55 лет, то теперь пик заболеваемости у женщин приходится на 35-летний возраст.

Мужчины страдают хроническим панкреатитом несколько чаше, чем женщины, за последнее время доля панкреатита на фоне злоупотребления алкоголем возросла с 40 до 75 процентов среди факторов развития этого заболевания. Также отмечен рост возникновения злокачественных новообразований в поджелудочной железе на фоне хронического панкреатита. Все чаще отмечают прямую связь хронических панкреатитов с повышением заболеваемости сахарным диабетом .

Причины

Алкоголь является непосредственно токсическим для паренхимы железы фактором. При желчекаменной болезни воспаление становится результатом перехода инфекции из желчных протоков в железу по сосудам лимфатической системы, развитием гипертензии желчевыводящих путей, либо непосредственным забросом желчи в поджелудочную железу.

Другие факторы, способствующие развитию хронического панкреатита:

• стойкое повышение содержания ионов кальция в крови;
• гипертриглицеринэмия;
• применение лекарственных средств (кортикостероиды, эстрогены, тиазидные диуретики, азатиоприн);
• продолжительный стаз секрета поджелудочной железы (непроходимость сфинктера Одди вследствие рубцовых изменений дуоденального сосочка);
• генетически обусловленный панкреатит;
• идиопатический панкреатит (неясной этиологии).

Классификация

Хронический панкреатит классифицируют:

• по происхождению : первичный (алкогольный , токсический и др.) и вторичный (билиарный и др.);
• по клиническим проявлениям : болевой (рецидивирующий и постоянный), псевдотуморозный (холестатический, с портальной гипертензией, с частичной дуоденальной непроходимостью), латентный (клиника невыраженная) и сочетанный (выражено несколько клинических симптомов);
• по морфологической картине (кальцифицирующий, обструктивный, воспалительный (инфильтративно-фиброзный), индуративный (фиброзно-склеротический);
• по функциональной картине (гиперферментный, гипоферментный), по характеру функциональных нарушений могут выделять гиперсекреторный, гипосекреторный, обтурационный, дуктулярный (секреторную недостаточность также делят по степени выраженности на легкую, среднюю и тяжелую), гиперинсулинизм , гипоинсулинизм (панкреатический сахарный диабет);

Хронический панкреатит различают по тяжести течения и структурных нарушений (тяжелый, средней степени тяжести и легкий). В течение заболевания выделяют стадии обострения, ремиссии и нестойкой ремиссии.

Симптомы хронического панкреатита

Зачастую первоначальные патологические изменения в тканях железы при развитии хронического панкреатите протекают без симптомов. Либо симптоматика слабовыражена и неспецифична. Когда возникает первое выраженное обострение, патологические нарушения уже довольно значительны.

Основной жалобой при обострении хронического панкреатита чаще всего является боль в верней части живота, в левом подреберье, которая может приобретать опоясывающий характер. Боль либо выраженная постоянная, либо носит приступообразный характер. Боль может иррадиировать в область проекции сердца. Болевой синдром может сопровождаться диспепсией (тошнота, рвота, изжога, вздутие живота, метеоризм). Рвота при обострении хронического панкреатита может быть частой, изнуряющей, не приносящей облегчения. Стул может иметь неустойчивый характер, поносы чередоваться с запорами. Снижение аппетита и расстройство пищеварения способствуют снижению массы тела.

С развитием заболевания частота обострений, как правило, увеличивается. Хроническое воспаление поджелудочной железы может приводить к повреждению, как самой железы, так и смежных тканей. Однако могут пройти годы, прежде чем появятся клинические проявления заболевания (симптомы).

При внешнем осмотре у больных хроническим панкреатитом часто отмечают желтушность склер и кожных покровов. Оттенок желтухи коричневатый (обтурационная желтуха). Побледнение кожных покровов в сочетании с сухостью кожи . На груди и животе могут отмечаться красные пятнышки («красные капли»), не пропадающие после надавливания.

Живот при пальпации умеренно вздут в эпигастрии, в области проекции поджелудочной железы может отмечаться атрофия подкожной жировой клетчатки. При пальпации живота – болезненность в верхней половине, вокруг пупка, в левом подреберье, в реберно-позвоночном углу. Иногда хронический панкреатит сопровождается умеренной гепато- и спленомегалией .

Осложнения

Ранними осложнениями являются: обтурационная желтуха вследствие нарушения оттока желчи, портальная гипертензия , внутренние кровотечения вследствие изъязвления или прободения полых органов ЖКТ, инфекции и инфекционные осложнения (абсцесс, парапанкреатит, флегмона забрюшиннной клетчатки, воспаление желчных путей).

Осложнения системного характера: мультиорганные патологии, функциональная недостаточность органов и систем (почечная , легочная , печеночная), энцефалопатии , ДВС-синдром . С развитием заболевания могут возникать кровотечения пищевода, снижение массы тела, сахарный диабет, злокачественный новообразования поджелудочной железы.

Диагностика

Для уточнения диагноза гастроэнтеролог назначает лабораторные исследования крови, кала, методы функциональной диагностики.

Общий анализ крови в период обострения, как правило, показывает картину неспецифического воспаления. Для дифференциальной диагностики берут пробы на активность ферментов поджелудочной железы в крови (амилаза, липаза). Радиоиммунный анализ выявляет повышение активности эластазы и трипсина. Копрограмма выявляет избыток жиров, что позволяет предположить ферментную недостаточность поджелудочной железы.

Исследовать размер и структуру паренхимы поджелудочной железы (и окружающих тканей) можно с помощью УЗИ органов брюшной полости , КТ или МРТ поджелудочной железы . Сочетание ультразвукового метода с эндоскопией – эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) позволяет детально исследовать ткань железы и стенки ЖКТ изнутри.

При панкреатите используют эндоскопическую ретроградную панкреатохолангиографию – рентгеноконтрастное вещество вводят эндоскопически в дуоденальный сосочек.

При необходимости уточнить способность железы к выработке тех или иных ферментов назначают функциональные тесты со специфическими стимуляторами секреции тех или иных ферментов.

Лечение хронического панкреатита

Лечение осуществляется консервативно или хирургическим путем в зависимости от тяжести течения заболевания, а также от присутствия или развития осложнений.

Консервативная терапия

• Диетотерапия. Больным хроническим панкреатитом в период тяжелого обострения рекомендовано воздержаться от энтерального питания, при стухании назначают диету № 5Б. При хроническом панкреатите употребление алкоголя категорически запрещено, из рациона убирают острую, жирную, кислую пищу, соленья. При панкреатите, осложненном сахарным диабетом, – контроль сахаросодержащих продуктов.
• Обострение хронического панкреатита лечат так же, как и острый панкреатит (симптоматическая терапия, обезболивание, дезинтоксикация, снятие воспаления, восстановление пищеварительной функции).
• Для панкреатитов алкогольного генеза отказ от употребления спиртосодержащих продуктов является ключевым фактором лечения, в легких случаях приводящим к облегчению симптоматики.

Показаниями к резекция.

Для профилактики обострений хронического панкреатита необходимо соблюдать все рекомендации врача по режиму питания и образа жизни, регулярно (не реже 2-х раз в год) проходить обследование. Важную роль в продлении ремиссии и улучшении качества жизни больных хроническим панкреатитом играет санаторно-курортное лечение.

Прогноз

При следовании рекомендациям по профилактике обострений хронический панкреатит протекает легко и имеет благоприятный прогноз выживаемости. При нарушении диеты, приеме алкоголя, табакокурении и неадекватном лечении прогрессируют дистрофические процессы в ткани железы и развиваются тяжелые осложнения, многие из которых требуют хирургического вмешательства и могут привести к летальному исходу.

Хронический панкреатит - воспаление поджелудочной железы, характеризующееся длительным течением, постепенным замещением паренхимы органа соединительной тканью и развитием недостаточности экзокринной и эндокринной функции железы.

Этиология и патогенез

Самой частой причиной хронического панкреатита у взрослых является алкоголизм. Реже встречается наследственный панкреатит, панкреатит, связанный с , закупоркой главного протока поджелудочной железы камнем, опухолью или рубцовым стенозом, развившемся после тяжелого острого панкреатита. Патоморфологической основой хронического панкреатита являются преципитация ферментов внутри протоков, обусловливающая их закупорку и расширение, и диффузная деструкция ацинарного аппарата, которая в сочетании с прогрессирующим воспалением приводит к атрофии и фиброзу в протоковой системе железы. В некоторых белковых протоках развивается кальциноз (микро- и макролитиаз).

Симптомы

Проявления хронического панкреатита зависят от его форм. Различают следующие клинические формы:

• болевую (обструктивную),
• рецидивирующую (кальцифицирующую),
• воспалительную (паренхиматозную),
• латентную (безболевую).

Болевая форма рассматривается как классическая, для которой характерна боль в эпигастральной области, иррадиирующая в спину. Опоясывающая боль и боль в левом подреберье встречается у 1/3 больных. Нередко боль наблюдается в правом подреберье и по всему верхнему отделу живота, локализуется в глубине живота и иррадиирует в верхний отдел грудной клетки или в правый бок. Она усиливается после приема алкоголя и приема пищи, богатой жирами, и не купируется антацидами. Боли могут быть мучительными, приобретают острый характер, что требует применения наркотиков.

Рецидивирующий хронический панкреатит проявляется симптоматикой, сходной с таковой при остром панкреатите, но боль при нем может быть преходящей, а иногда она отсутствует. При латентной форме боль бывает слабой или даже отсутствует.

Часто больные с хроническим панкреатитом жалуются на плохой аппетит, тошноту, обусловленные дискинезией нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки и дуоденостазом, отрыжку и рвоту при сильных болях. У многих больных нарушается функция кишечника, связанная с неполноценной секрецией ферментов и бикарбонатов. В результате нарушается внутриполостной гидролиз в тонкой кишке, что проявляется вздутием живота и поносом, чередующимся с запорами. Появляются и другие признаки мальабсорбции, приводящие к уменьшению массы тела. Прогрессирование внешнесекреторной недостаточности приводит к полифекалии и появлению жирного вида стула (стеаторея).

Разрушение островковых клеток сопровождается эндокринной недостаточностью, которая имеет клинические проявления . Но у больных с хроническим панкреатитом обычно не развиваются кетоацидоз, нефропатия и диабетические поражения сосудов.

Состояние больных обычно удовлетворительное. При осмотре у некоторых больных выявляют , обусловленную частичной обструкцией общего желчного протока отечной, фиброзной головкой поджелудочной железы и непроходимостью двенадцатиперстной кишки. При пальпации живота лишь у половины больных определяется локальная болезненность в области поджелудочной железы, но саму железу пропальпировать не удается. Возможна болезненность в точках Мейо-Робсона и Малле-Ги.

Классическая триада: кальциноз поджелудочной железы, стеаторея и сахарный диабет - позволяет диагностировать хронический панкреатит, но она выявляется у 1/3 больных.

Диагностика

Лабораторные исследования

Лабораторные исследования включают определение ферментов поджелудочной железы и оценку экзокринной функции поджелудочной железы.

Определение ферментов поджелудочной железы

Наиболее распространенным диагностическим тестом является изучение активности (содержания) амилазы в крови и моче. Содержание амилазы в крови начинает повышаться через 2-12 часов от начала обострения, достигает максимума через 20-30 часов, нормализуется при благоприятном течении заболевания через 2-4 суток. В моче содержание амилазы начинает повышаться через 4-6 часов от начала обострения, а через 8-10 часов может нормализоваться.

При обострении хронического панкреатита происходит повреждение проксимальной части канальца нефрона, сопровождающееся снижением реабсорбции амилазы и увеличением почечного клиренса, что является дополнительной причиной гиперамилазурии. На этом основано определение клиренсов амилазы и креатинина. Но у некоторых больных при обострении панкреатита активность амилазы в крови и в моче остается нормальной, т.к. у таких больных изменение активности фермента происходит на фоне исходного низкого уровня, обусловленного фиброзными изменениями паренхимы.

Следует помнить, что амилаза не является панкреатоспецифическим ферментом и может повышаться при перфорации язвы, перитоните, тромбозе брыжеечных артерий, паротите, почечной недостаточности, внематочной беременности, остром аппендиците, раке легких, диабетическом ацидозе, употреблении сульфаниламидов, тиазидовых диуретиков, пероральных контрацептивов.

Более чувствительными тестами при диагностике хронического панкреатита является определение активности трипсина и плазменных ингибиторов (α-1-антитрипсина и α-2-макроглобулина). Дольше активированного трипсина в крови циркулирует трипсиноген, содержание которого в крови используют при гиперферментемических панкреатитах.

Определенное диагностическое значение имеет исследование в крови фермента фосфолипазы А2 типа 1, являющегося панкреатоспецифическим. Определяют активность фермента биохимическим, иммунофлюорометрическим и радиоиммунологическим методами. Активность фосфолипазы А2 типа 1 повышается в крови раньше и удерживается дольше, чем увеличение активности амилазы.

В настоящее время предложен иммуноферментный метод исследования активности человеческой эластазы (ELISA, enzyme-linced immonosorbent assaу). Активность этого фермента повышается раньше, чем уровень других ферментов, и удерживается дольше (10-12 дней).

Оценка экзокринной функции поджелудочной железы

Секретиновый тест используют для оценки экзокринной функции поджелудочной железы. При проведении этого теста вводят зонд в двенадцатиперстную кишку и собирают сок поджелудочной железы после ее внутривенной стимуляции секретином или секретин-панкреозимином. Хронический панкреатит можно предположить, если объем дуоденального содержимого нормальный (более 2 мл/кг), а уровень бикарбоната низкий (менее 90 мэкв/л). Но этот тест в большинстве больниц неосуществим из-за высокой стоимости стимуляторов.

Внешнесекреторная функция поджелудочной железы может быть определена по содержанию химотрипсина в кале. Чувствительность метода варьирует в пределах 45-100%. Широко используется также иммуноферментный метод определения эластазы 1 в кале больных, которая высоко специфична для поджелудочной железы.

Стеаторея выявляется с помощью качественного копрологического исследования при соблюдении стандартной диеты (например, диета Шмидта - 105 г белка, 135 г жира, 180 г углеводов). Повышенное содержание в кале нейтрального жира и мыл при малоизмененном содержании жирных кислот свидетельствует о внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Тяжесть стеатореи может быть определена с помощью количественного определения жира в кале. В норме после приема 100 г жира с пищей за сутки выделяется до 7 г нейтрального жира и жирных кислот. При нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы в кале увеличивается количество жира.

Инструментальные исследования

При рентгенологическом исследовании выявляют характерный рентгенологический признак хронического панкреатита - рассеянный кальциноз железы, свидетельствующий о ее грубом нарушении и исключающий необходимость проведения скринингового теста. Кальциноз развивается обычно при хроническом алкоголизме, но может быть при гиперпаратиреозе, посттравматическом панкреатите и опухоли островковых клеток.

Компьютерная томография (КТ) повышает возможности диагностики хронического панкреатита, особенно с использованием контрастных средств. Но КТ применяется главным образом для исключения медленно растущей карциномы железы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет диагностировать заболевание у 85-90% больных, исключить псевдокисты и рак и выявить кальциноз или расширения протоков железы.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРПХГ) позволяет выявить стеноз протоков и определить локализацию обструкции, обнаружить структурные изменения мелких протоков, внутрипротоковые кальцинаты и белковые пробки. При проведении ЭРПХГ возможно развитие осложнений острого панкреатита, холангита, сепсиса, аллергических реакций и др., частота которых колеблется от 1 до 35%. Летальность составляет около 1%. С помощью ЭРПХГ невозможно оценить изменения паренхимы железы.

Эндоскопическое исследование (эзофагогастродуоденоскопия) является необходимой для ЭРПХГ и позволяет:

• осуществить эндоскопический осмотр панкреатического протока;
• провести селективный забор панкреатического сока для ферментного исследования;
• исследовать состояние дуоденального сосочка;
• выявить заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, являющиеся возможной причиной развития хронического панкреатита.

Лечение

Лечение хронического панкреатита основано на сочетании диеты и медикаментозной терапии.

Диета . При обострении хронического панкреатита, протекающего с гиперферментемией, в первые 3 дня назначают голод и рекомендуют жидкость (щелочная минеральная вода без газа, отвар шиповника, некрепкий чай) по 200 мл 5-6 раз в сутки. С 3-го дня назначают малокалорийную, содержащую физиологическую норму белка диету с резким ограничением жира и углеводов с последующим постепенным переходом на лечебный стол № 5а.

Устранение болевого приступа . Медикаментозная терапия направлена на купирование болевого приступа. Назначают 50% раствор анальгина и 2% раствор папаверина по 2 мл или 5 мл баралгина. При отсутствии эффекта в течение 3-4 часов вводят внутривенно 2,5-5 мг дроперидола с 0,05-0,1 мг фентанила. Наркотические средства назначают при выраженном болевом приступе, не купирующемся указанными препаратами.

Снижение активности поджелудочной железы . С целью снижения синтеза стимуляторов активности поджелудочной железы (холецистокинина и секретина), продуцируемых желудком, применяют блокаторы протонной помпы (омепразол 20-40 мг 1-2 раза/сут или ланзопразол 30 мг 1-2 раза/сут) и Н 2 -блокаторы (зантак 50-100 мг 4 раза/сут или квамател 20 мг 4 раза/сут). Для уменьшения экзокринной и эндокринной секреции поджелудочной железы, а также секреции гастрина, соляной кислоты, холецистокинина и секретина рекомендуется подкожное введение синтетического аналога сомастатина - октреотида 100 мкг 3 раза в сутки в течение первых 5 дней. Если возникают побочные эффекты (боли в животе, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, стеаторея и др.), рекомендуется уменьшить дозу препарата или его отменить и назначить ферментные препараты.

Дезинтоксикационная терапия . В качестве дезинтоксикационной терапии и предупреждения гиповолемического шока внутривенно вводят полиглюкин 400 мл в сутки, гемодез 300 мл/сут, 10% раствор альбумина 100 мл/сут, 5-10% раствор глюкозы 500 мл/сут с адекватным количеством инсулина.

Ферментные препараты . Комплекс медикаментозного лечения хронического панкреатита включает пищеварительные ферменты, основным компонентом которых является экстракт железы - панкреатин. Ферменты назначают для купирования боли и в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной панкреатической недостаточности. Существует несколько групп ферментных препаратов, подразделение которых связано с комбинацией входящих в их состав компонентов:

• экстракты слизистой оболочки желудка, действующим веществом в них является пепсин (абомин, пепсидил, ацидин-пепсин);
• панкреатические энзимы, в состав которых входят амилаза, липаза и трипсин (креон, панкреатин, мезим-форте, панкурмен, трифермент, пангрол);
• препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлозу (фестал, дигестал, панстал, энзистал);
• комбинированные ферменты: панзинорм-форте - комбинация липазы, амилазы, трипсина, химотрипсина, холевой кислоты и гидрохлоридов аминокислот;
• ферменты, содержащие лактазу (лактраза).

Препаратами первого выбора являются креон и мезим-форте, которые при хронических панкреатитах с внешнесекреторной недостаточностью назначают пожизненно. С целью предупреждения инактивации препаратов в двенадцатиперстной кишке рекомендуется сочетать их прием с антацидами, содержащими гидроокись алюминия (маалокс, фосфалюгель, альмагель), по 1 дозе за 15 мин до и через 1 час после еды или Н 2 -блокаторами.

Спазмолитики . При гипермоторных нарушениях желчного пузыря назначают спазмолитики (мебеверин (дюспаталин), галидор, но-шпа, папаверин и др.), при гипомоторных - прокинетики (эглонил, домперидон, цизаприд и др.) в терапевтических дозах.

Антибактериальная терапия . Обострения хронического панкреатита, сопровождающиеся активацией инфекции в билиарной системе и воспалением дуоденального сосочка, нарушающим отток желчи и панкреатического секрета, являются показанием для проведения антибактериальной терапии. Назначают полусинтетические пенициллины, препараты тетрациклинового ряда, цефалоспорины, макролиды, выделяющиеся с желчью. Подбор препарата, дозы и продолжительность курса лечения определяются индивидуально.

Тактика лечения :

• После купирования анальгетиками выраженного болевого синдрома с 4-го дня от начала лечения рекомендуется дробное питание с ограничением животного жира. Приемы пищи следует делать частыми и небольшими по объему (не более 300-350 г).
• При экзокринной недостаточности низкожировая диета (30-40 г/сут) является обязательной, даже если используются панкреатические ферменты. Для обеспечения достаточной калорийности рациона питания используются растительные жиры, которые хорошо переносятся больными.
• В суточном рационе питания даже при нарушении углеводного обмена должны преобладать углеводы (гречневая крупа, коричневый рис и т.п.), а содержание протеина должно составлять 80-120 г в виде легко перевариваемых продуктов (молочные продукты, яйца, нежные нежирные сорта мяса и рыбы).
• Перед каждым приемом пищи назначают полиферментный препарат креон (1-2 капсулы) или панцитрат (1-2 капсулы). Постепенно отменяют анальгетики и уменьшают инфузионную терапию.

Течение и прогноз

Течение и прогноз болезни зависят от адекватности назначенной терапии и выполнения больными рекомендаций, предписанных врачом. Течение хронического панкреатита характеризуется частыми рецидивами, приводящими к инвалидизации. Поэтому все больные должны быть под диспансерным наблюдением терапевта и гастроэнтеролога в поликлинике (повторный осмотр и обследование в амбулаторно-поликлинических условиях при неосложненном варианте течения хронического панкреатита - дважды в год с проведением УЗИ и исследований на состоятельность внешнесекреторной функции поджелудочной железы).

Десятилетняя выживаемость при хроническом алкогольном панкреатите более 80%, но только при условии, что пациент прекращает употреблять алкоголь, и менее 40%, если продолжает пить. При длительном сроке заболевания (20-25 лет) смертность составляет 50%. Кистозный, гиперпластический и фиброзно-склеротический варианты хронического панкреатита имеют худшее течение и прогноз.

Результаты длительного наблюдения за больными с хроническим панкреатитом показали, что строгое соблюдение режима и диеты, полный отказ от алкоголя, обязательное следование врачебным рекомендациям, своевременное хирургическое вмешательство по поводу хронического калькулезного холецистита и патологии большого сосочка 12-перстной кишки заметно уменьшают частоту обострений, переводят процесс в редко рецидивирующий вариант с медленным прогрессированием. У части больных удается добиться стойкой ремиссии и улучшения состояния.

С появлением препарата октреотида (сандостатина) стал менее мрачным прогноз тяжелых обострений, а использование его у пациентов, оперированных на желудке, желчном пузыре и самой поджелудочной железе, существенно снизило число послеоперационных осложнений со стороны поджелудочной железы. Несмотря на то, что полного выздоровления при хроническом панкреатите никогда не наступает, тем не менее своевременная профилактика рецидивов заболевания и современный комплекс фармакологических препаратов позволяет сделать прогноз хронического панкреатита благоприятным в 70-80% случаев, а само заболевание курабельным.

»» № 2"99

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Д.И. Трухан
Омская государственная медицинская академия, кафедра внутренних болезней N1. Омск

У 115 больных хроническим панкреатитом изучено состояние гуморального иммунитета к структурным, секреторным компонентам поджелудочной железы и ДНК. На основании наличия или отсутствия реакций гуморального иммунитета к исследованным эндогенным антигенам выделено два варианта течения хронического панкреатита: аутоиммунный и неиммуннный, имеющие характерные генетические, биохимические, иммунологические и клинические различия.

AUTOIMMUNE CRONIC PANCREATITIS

Humoral immune state to the structural, secretory components of pancreas and DNA was examined in 115 patients with chronic pancreatitis. 2 types chronic pancreatitis: autoimmune and nonimmune with specific genetic, biochemical, immunological and clinical signs were revealed depend on the presence or absence humoral immunity reactions to examined endogenic antigens.

Выявляемые изменения состояния гуморального иммунитета при хроническом панкреатите предполагают их влияние на клиническую картину заболевания . В.Г. Безруков выделил две группы больных хроническим панкреатитом: первая - пациенты с частыми обострениями заболевания и большой длительностью процесса, вторая-больные с редкими или легко протекающими обострениями. В первой группе клеточные и гуморальные реакции отмечались чаще, были более выражены и отмечались и в стадии ремиссии. Во второй группе отмечалась нормализация иммунных сдвигов в период ремиссии. На основании динамики иммунных сдвигов у больных хроническим панкреатитом В.Г. Безруков предложил выделять две формы хронического панкреатита - иммунопозитивную (первая выделенная группа) и иммунонегативную (вторая выделенная группа). В.М. Шадевский , исходя из наличия или отсутствия иммунных реакций к цельному экстракту поджелудочной железы (клеточных и / или гуморальных), выделил иммунопозитивный вариант хронического панкреатита с иммуноположительными реакциями и иммунонегативный вариант хронического панкреатита без иммуноположительных реакций. Между выделенными вариантами отмечены иммунологические, биохимические и клинические различия . Вместе с тем, иммунные нарушения отмечались как при иммунопозитивном так и при иммунонегативном вариантах. Таким образом, подразделения на иммунопозитивный и иммунонегативный варианты построены на выявлении иммунных нарушений по принципам "больше - меньше" и "чаще - реже". Кроме того, при взятии за основу цельного экстракта поджелудочной железы (т.е. тканевого антигена поджелудочной железы) не учитываются иммунные реакции к другим антигенам, выявляемые при хроническом панкреатите.

Материалы и методы

Нами обследовано 115 больных хроническим панкреатитом, среди которых было 92 женщины и 17 мужчин, у которых исследовалось состояние гуморального иммунитета к структурным (тканевому антигену поджелудочной железы) и секреторным (инсулину и трипсину) компонентам поджелудочной железы, к ДНК - односпиральной (о-ДНК), денатурированной (д-ДНК), нативной (н-ДНК) в реакции пассивной гемагглютинации по Бойдену. Антитела к группоспецифическому антигену вируса Кокса-ки В определяли реакции непрямой гемагглютинации с применением коммерческого эритроцитарного Коксаки В - группоспецифического сухого диагностикума, приготовленного НИИ вирусных инфекций (г. Екатеринбург). HBsAg определяли методом неконкурентного иммунорадиометрического анализа на твердой фазе "in vitro" с применением набора реактивов с использованием радионуклида I-125 (ИРМА - HBsAg I-125) производства хозрасчетного опытного предприятия "Радиопрепарат" при институте ядерной физики академии наук Республики Узбекистан. Идентификацию антигенов HLA проводили методом комплементзависимойцитотоксичности по Ю.М. Зарецкой . В нашем распоряжении панели 28-I и 28-II НИИ гематологии и переливания крови (г. Санкт-Петербург) из 116 специфических сывороток для выявления 14 антигенов локуса А, 18 локуса В и 5 локуса С системы HLA. Иммуноглобулины основных классов (A, G, М) исследовались методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini, используя моноспецифические сыворотки к иммуноглобулинам А, G, М (НИИЭМ, Нижний Новгород). Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом, основанным на селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,75 % растворе полиэтиленгликоля с последующим фотометрическим исследованием.

Результаты и их обсуждение

Антитела к тканевому антигену поджелудочной железы определялись у 44,8 % обследованных больных хроническим панкреатитом, к инсулину - 20,7 %, трипсину - 32,5%, о-ДНК - 40,9%, д-ДНК - 28,7 %, н-ДНК - 20,9 %. Мы отметили, что среди обследованных больных хроническим панкреатитом не всегда выявлялись положительные иммунологические реакции. С целью изучения особенностей течения заболевания при наличии иммуноположительных реакций и без них больные хроническим панкреатитом были разделены на две группы. В первую группу (иммунную) вошли больные, у которых отмечались положительные реакции гуморального иммунитета хотя бы к единому из исследованных эндогенных антигенов. Положительные иммунологические реакции отмечены у 72 обследованных больных, что составило 62,6%. В этой группе антитела к о-ДНК обнаружены у 47 больных (65,3%), д-ДНК - у 33 (45,8%), н-ДНК - у 24 (33,3%), к тканевому антигену поджелудочной железы - у 52 (72,2%), к инсулину - у 24 (33,3%) и к трипсину у 13 из 23 больных хроническим панкреатитом (56,5%). Антитела к ДНК, хотя бы к одному из трех использованных антигенов, выявлены у 54 больных (75,0%). В этой связи, иммунную группу выделенных больных хроническим панкреатитом следует рассматривать как группу больных хроническим панкреатитом с аутоиммунными реакциями или как аутоиммунный вариант хронического панкреатита.

Во 2-ю группу (неиммунную) вошли 43 больных, у которых не отмечено положительных иммунологических реакций, что составило 37,4%.

Среди больных с аутоиммунным вариантом течения хронического панкреатита было 62 женщины (86,1%), что достоверно (Р < 0,05) больше, чем в группе с неиммунным вариантом течения хронического панкреатита - 30 женщин (69,8 %), а мужчин - 10 (13,9%), что достоверно меньше (Р < 0,05), чем в группе с неиммунным вариантом - 13 (30,2%). Клиническим проявлениям хронического панкреатита у большинства больных предшествовали другие заболевания желудочно-кишечного тракта, которые можно рассматривать, как возможный причинный фактор патологии поджелудочной железы. Наиболее часто развитию хронического панкреатита предшествовала патология желчевыводящих путей: в 1-й группе - в 42,6% случаев и во 2-й - 45,2%. Вместе с тем в группе с аутоиммунным вариантом чаще отмечался калькулезный холецистит в 27,9% (во 2-й группе - 19,0%), а во 2-й группе чаще отмечался некалькулезный холецистит 26,2% (14,7%- в 1-й группе). На второе место по частоте (23,5%) в 1-й клинической группе вышли панкреатиты невыясненной этиологии. Число больных с панкреатитами неясной этиологии во 2-й клинической группе меньше (14,3%). Алкоголь, как возможный этиологический фактор хронического панкреатита, можно рассматривать в 20,9% случаев во 2-й группе, что выше, чем при аутоиммунном варианте - 9,7%. Достаточно часто в обеих группах (соответственно 20,6% и 14,3%) развитию хронического панкреатита предшествовал описторхоз, нередко являющийся причиной поражения поджелудочной железы .

Известно, что патология поджелудочной железы, как клинически изолированное заболевание, встречается реже, чем в сочетании. Нами прослежена связь сочетания хронического панкреатита с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта в обеих клинических группах. В качестве сопутствующего заболевания встречался холецистит, однако во 2-й клинической группе эта патология встречается в 67,4% случаев, что достоверно (Р < 0,05) чаще, чем в 1-й клинической группе - 38,9%. В то же время при аутоиммунном варианте чаще (Р < 0,05) - в 18,1% отмечалось сочетание панкреатита с дуоденитом, по сравнению со 2-й группой (2,3%).

В обеих клинических группах нами отмечены различия в частоте обострений заболевания. При аутоиммунном варианте хронического панкреатита частые обострения отмечены в 20,8% случаев, тогда как во 2-й группе - в 9,3% случаев. В то же время во 2-й группе у 25,6% отмечены редкие обострения, тогда как в 1-й группе лишь у 13,8%. Следовательно, у больных хроническим панкреатитом с наличием аутоиммунных реакций отмечается более тяжелое течение заболевания.

Локализация болевого синдрома у больных хроническим панкреатитом отличалась многообразием: достоверно чаще при аутоиммунном варианте хронического панкреатита отмечалась локализация болей в "эпигастральной области и правом подреберье", и в области "левого и правого подреберий", а во 2-й группе - в "эпигастральной области + левом подреберье + правом подреберье". Среди прочих клинических проявлений панкреатита обращает внимание, что при обострении хронического панкреатита при неиммунном варианте достоверно (Р < 0,05) чаще отмечается рвота (32,6%), чем при аутоиммунном варианте хронического панкреатита - 15,3%. Диспепсические расстройства встречались с одинаковой частотой в обеих группах.

При ультразвуковом исследовании поджелудочной железы обращает внимание, что изменение эхоструктуры поджелудочной железы II типа чаще встречается при аутоиммунном варианте (соответственно: 32,4% и 16,7%), а изменение эхоструктуры по III типу чаще (Р < 0,05) при неиммунном варианте (соответственно: 23,8% и 8,8%).

При сравнении биохимических показателей нами также отмечены различия между вариантами течения хронического панкреатита. Уровень амилазы в моче при аутоиммунном варианте был повышен в 47,2% случаев, а при неиммунном варианте в 34,9%. Уровень трипсина в сыворотке крови в обеих группах был достоверно выше, чем в контрольной группе (Р < 0,05). Активность трипсина при аутоиммунном варианте составила 7,59+/-0,09 (мкмоль/мин.-мл.) в стадии обострения и 3,42+/-0,05 (мкмоль/ мин.-мл.) в стадии ремиссии. При неиммунном варианте соответственно: 7,19+/-0,06 (мкмоль/мин.-мл.) и 3,04+/-0,03 (мкмоль/мин.-мл.). Следовательно, активность трипсина при аутоиммунном варианте превышала таковую при неиммунном варианте, как при обострении хронического панкреатита, так и в стадии ремиссии.

При аутоиммунном варианте отмечено повышение содержания основных классов иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов: lg А (соответственно 1,66+/-0,02 и 1,62+/-0,02 г/л), lgM (1,11+/-0,02 и O,98+/-0,01 г/л), lgG (9,20+/-0,04 и 8,93+/-0,02 г/л), ЦИК (170,23+/-5,24 и 158,44+/-4,83 ед.). При аутоиммунном варианте хронического панкреатита чаще обнаруживался HBsAg (16,7% и 7,0% соответственно) и повышен средний геометрический титр антител к вирусу Коксаки В (1:25,4 и 1:13,2 соответственно). Косвенным указанием на возможное участие в развитии аутоиммунного варианта хронического панкреатита вирусной инфекции, является обнаружение почти у трети пациентов с аутоиммунным вариантом антител к специфическому маркеру персистирую-щей вирусной инфекции - двуспиральной РНК (31,9%).

Таблица 1
Частота (в %) определения наиболее распространенных антигенов системы HLA при аутоиммунном и неиммунном вариантах течения хронического панкреатита

При сравнении частоты распределения антигенов системы HLA у больных с аутоиммунным и неиммунным вариантом течения хронического панкреатита нами отмечено (табл. 1), что при аутоиммунном варианте хронического панкреатита статистически достоверно чаще определялся антиген HLA В 5 (Р < 0,05). Антиген HLA В 5 при хроническом панкреатите статистически достоверно чаще обнаруживался при наличии антител к тканевому антигену поджелудочной железы и двуспиральной РНК. При неиммунном варианте статистически достоверно (Р < 0,05) чаще определялись антигены HLA В 13 и В 16. Антиген HLA В 13 при хроническом панкреатите статистически достоверно реже обнаруживался при наличии антител к тканевому антигену поджелудочной железы и к трипсину.

Кроме того, при аутоиммунном варианте чаще определялись антигены HLA А 1, А 10, В 7, В 8, В 35 и Cw 2. Больные с фенотипом HLA А 1 В 8 в два раза чаще выявлялись (14,8% и 7,7%) в группе больных хроническим панкреатитом с аутоиммунным вариантом течения. Антигены HLA А 1 и В 8 ассоциированы с дисрегуляцией между Т - и В - звеньями иммунной системы, проявляющейся прежде всего дефектом Т-супрессоров, вследствие этого иммунный ответ неадекватно усиливается и становится аутоиммунным . Антиген HLA А 10 статистически достоверно чаще обнаруживался у больных хроническим панкреатитом при наличии антител к дс-РНК. Антиген HLA Cw 2 статистически достоверно чаще обнаруживался у больных хроническим панкреатитом при наличии высоких титров антител к вирусу Коксаки группы В. Повышение частоты определения антигена HLA В 35 и снижение антигена В 27, ассоциированных с сочетанием хронического панкреатита и желчно-каменной болезнью, объясняется повышенной частотой калькулезного холецистита в группе больных с аутоиммунным вариантом по сравнению с неиммунным вариантом течения хронического панкреатита.

При неиммунном варианте хронического панкреатита, кроме указанных антигенов HLA В 13 и В 16, чаще определялись антигены HLA А 2 и Cw 4. Снижение частоты определения антигенов HLA А 2 и Cw 4 отмечено у больных хроническим панкреатитом по сравнению со здоровыми лицами . Протекторное действие антигена HLA А 2 при хроническом панкреатите связывается с его ассоциацией с нормальным уровнем прекалликреина , что косвенно указывает на отсутствие активации кининовой системы. Повышение частоты протекторных антигенов А 2 и Cw 4 при неиммунном варианте хронического панкреатита, позволяет предполагать, что протекторное действие антигенов HLA А 2 и Cw 4 может быть связано с состоянием иммунологической резистентности к различным антигенным воздействиям.

При сравнении частоты распределения антигенов системы HLA при различных вариантах течения хронического панкреатита и здоровых лиц нами отмечен ряд различий. При аутоиммунном варианте достоверно чаще определялись антигены HLA А 1 (Р< 0,01), А 10 (Р < 0,01), В 7 (Р < 0,01), В 8 (Р < 0,01), Cw 1 (Р < 0,001) и реже А 2 (P < 0,05) и Cw 4 (Р < 0,001). Показатели относительного риска при аутоиммунном варианте составили: А 1 - 1,98, А 10 - 1,98, В 7 - 1,80, В 8 - 2,85, Cw 1 - 8,64. Значительными являются показатели относительного риска для антигенов В 8 и Cw 1. При неиммунном варианте течения хронического панкреатита чаще определялись антигены HLA А 1 (Р < 0,05), В 27 (Р < 0,01), Cw 1 (Р < 0,001) и реже A 2 (Р < 0,05) и В 35 (Р < 0,05). Показатели относительного риска при неиммунном варианте хронического панкреатита составили: А 1 - 1,74, В 27 - 3,7, Cw 1 - 12,8. Значительными являются показатели относительного риска для антигенов В 27 и Cw 1.

Следовательно, у больных хроническим панкреатитом с различными вариантами течения отмечаются статистически достоверные различия в частоте распределения антигенов системы HLA, что указывает на их генетическую неоднородность.

Мы считаем, что иммунологические реакции следует относить при аутоиммунном варианте к патогенетическим механизмам, тем более, учитывая их направленность против структурных и секреторных компонентов поджелудочной железы и прежде всего против ядерных структур. Данный механизм может участвовать в хронизации воспалительного процесса в поджелудочной железе при наличии определенных специфичностей HLA, при этом универсальный пусковой механизм патологии поджелудочной железы - внутрипанкреатическая активация трипсина, может быть обусловлен иммунопатологическими реакциями. Антигены системы HLA детерминируют иммунологическое и биохимическое реагирование на повреждающий фактор , а при хроническом панкреатите аутоим-мунные механизмы включаются тогда, когда регуляция толерантности перегружается генетической диспозицией .

Заключение

Таким образом, нами при обследовании больных хроническим панкреатитом выделены два варианта течения заболевания. Между выделенными вариантами имеются определенные статистически достоверные различия.

Аутоиммунный вариант хронического панкреатита характеризуется: 1) статистически достоверным повышением в фенотипе больных частоты определения антигенов системы HLA А 1, А 10, В 7, В 8, Cw 1 и снижением частоты антигенов HLA А 2 и Cw 4 по сравнению со здоровыми лицами и повышением частоты антигена HLA В 5 при снижении частоты В 13 и В 16 по сравнению с больными с неиммунным вариантом хронического панкреатита, 2) наличием реакций гуморального иммунитета к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы, 3) наличием антител к нативной ДНК, 4) повышением содержания сывороточных иммуноглобулинов, прежде всего lg G и lg M, циркулирующих иммунных комплексов, 5) более тяжелым течением с более частыми рецидивами, 6) чаще встречается у женщин, 7) более выраженными биохимическими сдвигами (повышенным уровнем амилазы в моче и трипсина в сыворотке крови), 8) чаще среди сочетанных заболеваний выявляются калькулезный холецистит и дуоденит по сравнению с неиммунным вариантом, 9) для болевого синдрома характерна локализация в "эпигастральной области и правом подреберье", и в области "левого и правого подреберий", 10) при обострении реже отмечается рвота, 11) при ультразвуковом исследовании поджелудочной железы чаще выявляются изменения эхо-структуры по II типу и реже по III типу, 12) прослеживается определенная связь с вирусной инфекцией: у трети больных обнаруживаются антитела к маркеру персистирующей вирусной инфекции - двуспиральной РНК, отмечаются повышенние титров антител к вирусу Коксаки В и частоты обнаружения HBsAg.

Неиммунный вариант хронического панкреатита характеризуется: 1) статистически достоверным повышением в фенотипе больных частоты определения антигенов системы HLA А 1, В 27, Cw 1 и снижением частоты антигенов HLA А 2 и В 35 по сравнению со здоровыми лицами и повышением частоты антигенов HLA В 13 и В 16 при снижении частоты антигена В 5 по сравнению с больными с аутоиммунным вариантом хронического панкреатита, 2) отсутствием реакций гуморального иммунитета к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы, 3) отсутствием к нативной ДНК, 4) менее тяжелым течением, чаще с редкими обострениями, 5) менее выраженными биохимическими сдвигами и сниженным содержанием сывороточных иммуноглобулинов (прежде всего lg G и lg М) и циркулирующих иммунных комплексов, 6) часто сочетание с хроническим некалькулезным холециститом в качестве сопутствующей патологии, 7) более вероятной ролью алкоголя в развитии хронического панкреатита, 8) для болевого синдрома характерна локализация в "эпигастральной области + левом подреберье + правом подреберье". 9) при обострении чаще отмечается рвота, 10) при ультразвуковом исследовании поджелудочной железы чаще выявляются изменения эхо-структуры по III типу и реже по II типу, 11) не прослеживается связи с вирусной инфекцией: отсутствуют антитела к двуспиральной РНК, отмечаются низкие титры антител к вирусу Коксаки В и частота обнаружения HBsAg.

Выделение аутоиммунного варианта хронического панкреатита предполагает применение в комплексной терапии этих больных иммуно-коррегирующих средств и методов лечения.

Литература

1. Безруков В.Г. Клинико-патогенетическая характеристика хронического панкреатита в аспекте аутоиммунных реакций: Дис... кан-д.мед.наук. - Омск, 1979. -176 с.
2. Губергриц Н.Б., Ходаковский А.В., Линевский Ю.В. Иммуногенетические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического панкреатита // Клиническая медицина. -1996. - N7.- с. 26-28.
3. Жуков Н.А. Хронический панкреатит - научная проблема кафедры госпитальной терапии Омской государственной медицинской академии // Хронический панкреатит: Этиология. Патогенез. Клиника. Иммунология. Диагностика. Лечение: Омск, 1995. -с. 4-8.
4. Жуков Н.А., Жукова Е.Н., Трухан Д.И. Хронический панкреатит: пути диагностики и лечения // Топ-медицина. - 1996.- N3. - С.16-19.
5. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина, 1983. - 208 с.
6. Линевский Ю.В., Губергриц Н.Б., Губергриц Е.А. Иммунологические механизмы в развитии хронического панкреатита: 0бзор // Советская медицина. -1991. -N10. -с. 33-36.
7. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. - М.; Медицина, 1986. - 256 с.
8. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты хронического панкреатита // Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения. Материалы конференции ВНОГ. 16-18 мая 1991 г, Смоленск-Москва, 1991. -С.332-334.
9. Трухан Д.И., А.В.Волковский. Панкреатиты у больных желчнокаменной болезнью: антигены системы HLA и аутоиммунные реакции // Фальк-симпозиум - 92. Новые направления в гепатологии. Тезисы стендовых докладов. -Санкт-Петербург, 1996. -с.374.
10. Шадевский В.М. Варианты иммунных реакций к антигенам различных компонентов ацинарных структур поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом и их клиническое значение: Дис... канд. мед. наук. -Омск, 1990. -121 с.
11. Schutt С., Zastrow R., Eggers G. et.al. Immunstatus bei patient mit chronischer pankreatitis eine querschnits stude der humoralen und zeilularen immunitut // Allergie und Immunol. - 1980. - Bd.26. -N 3. -S.22-242.