Современное лечение хронического лимфолейкоза - химиотерапия. Лечение хронического лимфолейкоза в германии по инновационным методикам Хлл лечение

Основным методом является химиотерапия. Верификация диагноза хронического лимфолейкоза не всегда является показанием для проведения противоопухолевой терапии. В ряде случаев (обычно в дебюте заболевания) оправдана выжидательная тактика, так как доказано, что раннее начало лечения не увеличивает выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.

Показания к началу химиотерапии :
1) синдром опухолевой интоксикации (проливные ночные поты, лихорадка выше 38 °С, снижение массы тела);
2) анемия или тромбоцитопения, обусловленные опухолевой инфильтрацией костного мозга;
3) аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения (при отсутствии ответа на глюкокортикостероиды);
4) выраженная лимфоаденопатия и/или спленомегалия с компрессией органов и тканей с нарушением их функций;
5) время удвоения абсолютного лимфоцитоза в периферической крови меньше 12 месяцев;
6) гипогаммаглобулинемия, сопровождающаяся рецидивирующими инфекционными осложнениями;
7) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга;
8) лейкоцитоз больше 150 10 9 /л;
9) стадия III-IV по классификации К. Rai.

Основным препаратом для лечения является хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). Существует 2 основных режима назначения препарата:
1) малые дозы (0,07 мг/кг массы тела через день в течение 14 дней; курс повторяется каждые 28 дней);
2) большие дозы (0,7 мг/кг один раз в неделю).

Эффект достигается у 2/3 больных, побочное действие практически отсутствует. После получения ответа на лечение проводится поддерживающая терапия в дозе 10-15 мг 1-3 раза в неделю.

Применение хлорбутина позволяет быстро снизить количество лейкоцитов, однако уменьшение лимфатических узлов и селезенки достигается не всегда. Поэтому при преобладании в клинической картине лимфоаденопатии и спленомегалии с умеренным лейкоцитозом может использоваться комбинированная терапия хлорбутином и преднизолоном (преднизолон 30-70 мг в сутки + хлорбутин 10-20 мг в сутки) курсами по 5-14 дней с перерывами 2-4 недели.

При непереносимости хлорбутина , резистентности к препарату, а также у лиц моложе 60 лет можно применять циклофосфан в дозе 2-3 мг/кг в сутки ежедневно внутрь или 1000 мг внутривенно каждые 2 недели. Эффективность препарата сравнима с хлорбутином, однако возможны побочные эффекты (диспепсия, геморрагический цистит).

Преднизолон в дозе 30-60 мг/м2 внутрь ежедневно назначается при аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении. После достижения эффекта доза глюкокортикостероидов постепенно уменьшается до полной отмены препарата.

При неэффективности монотерапии и прогрессировании заболевания (а в ряде случаев - и в качестве индукционного курса) возможно проведение полихимиотерапии по программам СОР (циклофосфан, винкристин, преднизолон) или CHOP (СОР+адриабластин). У пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы доза адриабластина редуцируется (программа мини-СНОР).

Непосредственный эффект комбинированного лечения хороший , однако достоверного увеличения медианы выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими монохимиотерапию, не отмечено. Следует иметь в виду также более выраженную токсичность программ полихимиотерапии по сравнению с монотерапией.

Стандартные режимы монохимиотерапии и полихимиотерапия увеличивают продолжительность жизни больных в среднем на 2-3 года.

В последние годы в клиническую практику внедрено новое поколение цитостатических препаратов для лечения хронического лимфолейкоза - аналоги пуриновых нук-леозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин).

Наибольшее распространение получил флударабин , который может использоваться как при резистентности к другим цитостатикам (эффективность 50-60%, частота полных ремиссий 25%), так и для первичной терапии (эффективность 80%, частота полных ремиссий 40-50%). Флударабин назначается внутривенно (болюсом или капельно) ежедневно в дозе 25 мг/м2 в течение 5 дней. В среднем необходимо проведение 6 курсов лечения с 28-дневными интервалами между ними.

Основным побочным эффектом является выраженная миелосупрессия с возможным развитием инфекционных осложнений, реже отмечаются аутоиммунная гемолитическая анемия и нейротоксичность. В целом флударабин переносится хорошо и в настоящее время рассматривается как наиболее эффективный препарат для лечения больных хроническим лимфолейкозом как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (чаще всего с циклофосфаном, митоксантроном и ритуксимабом).

Последние несколько лет характеризуются активным внедрением для лечения хронического лимфолейкоза моноклональных антител: анти-CD20 (Mabthera, Rituximab) и анти-CD52 (Campath-1, Alemtuzumab). Мабтера в настоящее время используется в комбинации с флударабином и алкилирующими агентами при проведении химиотерапии первой линии. При проведении химиотерапии второй линии применяются комбинация мабтеры, пентостатина и циклофосфана и другие режимы.

Анти-CD52 (Campath-1, Alemtuzumab) рекомендуется для проведения химиотерапии второй линии в виде монотерапии или в сочетании с другими цитостатиками.

Современные химиотерапевтические подходы к лечению хронического лимфолейкоза :
I. Химиотерапия 1-й линии:
- Флударабин ± ритуксимаб
- Хлорбутин ± преднизолон
- Циклофосфан ± преднизолон
- СОР (циклофосфан. винкристин, преднизолон)
- FC (флударабин, циклофосфан) ± ритуксимаб

II. Химиотерапия 2-й линии:
- Алемтузумаб
- PC (пентостатин, циклофосфан) ± ритуксимаб
- Полихимиотерапия ± ритуксимаб или алемтузумаб

В последние годы при хроническом лимфолейкозе изучается эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и биологических методов лечения.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток используется у больных моложе 55 лет при наличии неблагоприятных прогностических факторов (в частности, высокого уровня ZAP-70). Этот метод лечения используется редко, так как большинство пациентов старше 60 лет и имеют большое количество сопутствующих заболеваний.

После трансплантации достоверно увеличивается общая выживаемость, однако это нивелируется высокой смертностью, обусловленной лечением. При внедрении немиелоаблативных режимов кондиционирования количество больных хроническим лимфолейкозом, которым показана трансплантация, может существенно увеличиться, а совершенствование метода позволит уменьшить количество осложнений.

В ряде случаев у больных хроническим лимфолейкозом могут применяться паллиативные методы лечения (лучевая терапия, спленэктомия, лейкоцитаферез).

Лучевая терапия используется при наличии выраженной спленомегалии или конгломерата лимфатических узлов с признаками компрессии окружающих органов.

Необходимость в спленэктомии у больных хроническим лимфолейкозом возникает редко. Показания к спленэктомии :
а) аутоиммунная гемолитическая анемия, резистентная к терапии глюкокортикостероидами и цитостатическими препаратами;
б) выраженная спленомегалия, не поддающаяся консервативным методам лечения, в том числе лучевой терапии.

Лейкоцитаферез может использоваться для профилактики и лечения лейкостаза у больных с гиперлейкоцитозом, при резистентном к терапии хронического лимфолейкоза или при наличии противопоказаний к химиотерапии.

Лечение осложнений хронического лимфолейкоза (инфекционных, аутоиммунных) проводится по общим принципам онкогематологии.

Классификация.
ХЛЛ подразделяют на В-ХЛЛ и Т-ХЛЛ.
В-ХЛЛ - 90-95%, Т-ОЛЛ - 5-10%.

Эпидемиология.
Самый частый тип опухоли среди взрослого населения, 40% всех лейкозов у людей старше 65 лет.
Средний возраст - 65-70 лет, очень редко встречаются пациенты до 30 лет, 20-30% больных - моложе 55 лет.
Заболеваемость: 3 случая на 100 000 населения в год.

Этология ХЛЛ не отличается от таковой при других неопластических заболеваниях.

Патогенез. На уровне предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или ктрисомии хромосомы 12, или к структурным нарушениям хромосом 6, 11, 13 или 14.

Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-клеток или В-клеток памяти.
Их нормальные клеточные аналоги - длительно живущие иммунологически ареактивные митотически пассивные В-клетки Т-независимого пути дифференцировки и В-клетки памяти соответственно.
Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и новых биологических свойств (субклонов).

Клинически это проявляется интоксикацией, трансформацией ХЛЛ в агрессивную лимфоидную опухоль (в 3% случаев).
Болезнь иногда сопровождается появлением моноклонального IgM или IgG. ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим опухолям.
Постепенно колонизируя костный мозг, опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения.
Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунные цитопении, связанные с образованием AT к кроветворным клеткам.
Лимфатические узлы при ХЛЛ увеличиваются обычно медленно, но со временем они могут сдавливать близлежащие органы и нарушать их функции.

Клиническая картина.
Лимфатические узлы увеличиваются постепенно.
Обычно в первую очередь увеличиваются шейные и аксиллярные лимфатические узлы. В последующем процесс может распространиться практически на любую группу узлов.
Неспецифические явления: слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, потливость.
«Лимфопролиферативная триада»: немотивированный кожный зуд, повышенная потливость, плохая переносимость укусов кровососущих насекомых.
Имеет место и повышенная восприимчивость к инфекции - чаще всего встречаются инфекционные осложнения с поражением дыхательной системы и мочевыводящих путей, herpes zoster.
Дефект противоопухолевого иммунитета является причиной повышенной склонности больных с ХЛЛ к развитию второй опухоли, поэтому диспансеризация больных с ХЛЛ требует повышенного внимания для появления дополнительных неоплазий.

Диагностика.
Диагностические критерии В-ХЛЛ:
1) абсолютный лимфоцитоз более 5х10*9/л - по версии NCI (1988 г.), более 10х10*9/л - по критериям международной рабочей группы (1989 г.);
2) количество лимфоцитов в костном мозге равно или более 30%.
Для пациентов с абсолютным лимфоцитозом от 3 до 5х10*9/л, а по критериям NCI - при любом лимфоцитозе, - для подтверждения ХЛЛ необходимо иммунофенотипирование лимфоцитов.

Экспрессия CD5, CDI9, CD 20, CD 23 характерна для В-ХЛЛ.
В периферической крови - тени Боткина-Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов).

Стадии ХЛЛ по Ret:
Стадия 0 - абсолютный лимфоцитоз, продолжительность жизни - 10-12 лет.
Стадия 1 - лимфоцитоз + лимфаденопатия - продолжительность жизни 6-8 лет.
Стадия 2 - лимфоцитоз + лимфаденопатия + гепатоспленомегалия - продолжительность жизни до 4 лет.
Стадия 3 - присоединение анемии менее 110 г/л - продолжительность жизни до 2 лет.
Стадия 4 - присоединение тромбоцитопении менее 100х10*9/л- продолжительность жизни до 2 лет.

Стадии ХЛЛ по Binet:
А стадия - лимфоцитоз + лимфаденопатия менее 3 зон;
В стадия - более 3 зон поражения лимфоузлов;
С стадия - анемия менее 100х10*9/л или тромбоцитопении менее 100x10*9/л.

Характерные для ХЛЛ аутоиммунные анемии и аутоиммунные тромбоцитопении не влияют на стадию ХЛЛ.

Обследование больного ХЛЛ включает: КТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза с измерением опухолевых очагов; биопсию костного мозга; исследование спинномозговой жидкости при агрессивных лимфомах; определение ЛДГ; определение b2-микроглобулина.

Прогностические факторы:
А стадия по Binet и 0 по Rei - низкий риск прогрессии;
В и С стадии no Binet и 1, 2, 3, 4 стадии по Rei - высокий риск прогрессии.

Наличие повышенной ЛДГ, b2-микроглобулина, немутированного гена Ig VH, повышенной экспрессии CD 38, ZAP-70 являются плохими прогностическими факторами.
Пациенты с нормальным кариотипом или делецией 13 хромосомы имеют лучший прогноз по сравнению с пациентами с транслокациями - трисомия 12 хромосомы, транслокация 11q- и аномалии 17 хромосомы - они отличаются короткой выживаемостью.

Лечение. Радикальных методов терапии нет, хотя современная медицина к этому предпринимает попытки.
На ранней стадии болезни при стабильном лейкоцитозе без признаков прогрессии (увеличение лимфоцитоза в 2 раза или увеличение размеров лимфоузлов на 50% за 2 месяца) лечение не проводят, показано только наблюдение, периодически (раз в 3-6 мес) - контроль анализа крови.
Показания к началу лечения:профессия ХЛЛ, т. е. появление В-симптомов (лихорадка, похудание, потливость), увеличение количества лимфоцитов в 2 раза за 2 мес или увеличение массы лимфоузлов на 50%, присоединение аутоиммунной анемии или тромбоцитопении, 3 или 4 стадия no Rei, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.

Специфическая химиотерапия.
Глюкортикостероиды.
Монотерапия ГКС при ХЛЛ показана только в случаях аутоиммунных осложнений, поскольку они усугубляют имеющийся иммунодефицит и могут стать причиной фатальных септических осложнений.
Применяют преднизолон в дозе 60-90 мг/сут.

Алкилирующие химиотерапевтические средства (хлорамбуцил, циклофосфамид) с или без преднизолона.

Терапия алкилируюшими препаратами не вызывает полных ремиссий и рекомендована в качестве первой линии терапии только для пациентов с наличием противопоказаний к флюдарабину.

Кладрибин (2CdA) с преднизолоном - большая частота полных ремиссий и время безрецедивной выживаемости по сравнению с хлорбутином + преднизолон.

Схема: флюдарабин 25 мг/м2 (дни 1-3) в/в и циклофосфан 250 мг/м2 (дни 1-3) - 35% полных клинико-гематологических ремиссий и 88% общих ответов.
Флюдарабин с циклофосфаном в настоящее время рекомендованы в качестве первой линии терапии.

Схема: флюдарабин 25 мг/м2 в/в (дни 1-3), циклофосфан 250 мг/м2 (дни 1-3 + мабтера 375 мг/м2 (день 1)) - 77% полных клинико-гематологических ремиссий и 90% общих ответов.
Монотерапия флюдарабином менее эффективна по сравнению с комбинированной терапией.
Флюдарабин для перорального применения требует увеличения доз.

Монотерапия мабтерой (ритуксимаб) - 375 мг/м2 еженедельно в течение 8 нед рекомендована в качестве первой линии у пациентов с ранними стадиями В-ХЛЛ.

Для резистентных к терапии флюдарабином пациентов - Campath 30 мг, два раза в нед х 12 нед в/в.
Частота полных ремиссий - 19%, частичных ремиссий - 68%.

При устойчивости к алкилируюшим средствам также назначают комбинацию препаратов по программе СОР, включающую циклофосфамид (750 мг/м2 в/в в 1 день), винкристин (1,4 мг/м2 в/в в 1 день), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней.

Другие полихимиотерапевтические схемы - CVP (винбластин 10 мг/м2 вместо винкристина), CHOP (COP + доксорубицин 50 мг/м2).

Высокодозная терапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга показана пациентам моложе 50-60 лет с рецидивирующим течением ХЛЛ и факторами плохого прогноза.

XT пациентов ХЛЛ требует адекватной поддерживающей терапии (антибактериальной, противовирусной, противогрибковой).

Вариантом ХЛЛ, требующим особого терапевтического подхода, является волосатоклеточный (ворсинчатоклеточный) ХЛЛ (ВКЛ).

Диагностика ВКЛ - на основании морфологических особенностей лимфоцитов, на фоне терапии интерфероном - высокая частота полных ремиссий и увеличение безрецидивной выживаемости.

Прогноз.
ХЛЛ является достаточно медленно текущим заболеванием.
Длительность жизни больных может варьировать от 1-2 до нескольких десятков лет в зависимости от стадии заболевания, прогностических факторов и адекватного лечения.

Профилактика. Профилактики ХЛЛ не существует.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - онкологическое заболевание системы кроветворения. Это самый частый вид лейкозов у взрослых. Поэтому лечение таких больных - серьезная социальная проблема. При этом серьезной проблемой является лечение тех больных, которые уже не восприимчивы к традиционной химиотерапии. Между тем, применение в качестве второй линии терапии современных препаратов позволяет добиться ремиссии и хорошо контролировать хронический лимфолейкоз. При этом продолжительность жизни больных увеличивается и, самое главное, сохраняется ее хорошее качество. С вопросами о таких современных методах лечения этого жизнеугрожающего заболевания мы обратились к заведующей гематологическим отделением Павлодарской областной больницы им. Г. Султанова, главному внештатному гематологу Павлодарской области, врачу-гематологу высшей категории Ж.Б. СЕЙСЕНБЕКОВОЙ и врачу-гематологу Костанайской областной больницы С.Ф. ШАРНЕВСКОЙ.

- Расскажите в целом о хроническом лимфолейкозе. Как часто это заболевание встречается и какими симптомами сопровождается?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Хронический лимфоцитарный лейкоз - одно из наиболее распространенных онкогематологических заболеваний у взрослых, относится к группе лимфопролиферативных заболеваний. Оно характеризуется неконтролируемым образованием и накоплением атипичных моноклональных зрелых В-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфотических узлах, печени и селезенке, размножаясь и накапливаясь в костном мозгу, они мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови.

- С.Ф. Шарневская: Хронический лимфолейкоз - это вялотекущее индолентное, т.е. медленно прогрессирующее, заболевание, которое на начальных этапах может вообще никак не проявляться. Но все же его характерными симптомами являются повышение температуры, ночные проливные поты, лимфоденопатия (увеличение лимфатических узлов и селезенки), склонность к инфекциям, потеря веса.

Сейчас подходы к терапии хронического лимфолейкоза изменились. Ранее лечение начиналось сразу после постановки диагноза, сейчас, если больного ничего не беспокоит и нет резкого прогрессирования, то терапия откладывается. Т.е. тактика такова, что раннее начало лечения этого заболевания не оказывает влияния на продолжительность жизни, лечение начинается, когда имеется симптоматика, мешающая качеству жизни пациента.

Жаннур Балтабаевна, какие методы применяются в терапии этого заболевания? Чем прежде лечили ХЛЛ и чем лечат сегодня?

Стандартная химиотерапия хронического лимфолейкоза, как правило, включает один или несколько препаратов. Выбор программы лечения зависит от возраста, соматического здоровья и других факторов. При этом в последнее время терапия хронического лимфоцитарного лейкоза шагнула далеко вперед. Глубокие исследования этиологии и патогенеза данного заболевания позволили на молекулярном уровне дифференцировать его различные формы. Это открыло возможности для разработки целевых препаратов, антител, которые прицельно уничтожают лишь опухолевые клетки, не затрагивая здоровые органы и ткани. В последние годы появился широкий спектр таких препаратов. Они применяются при стандартной химиотерапии.

- Сегодня, применительно к злокачественным новообразованиям, мы часто говорим о персонализированной терапии. Имеются ли в распоряжении врачей-гематологов такие средства для лечения хронического лимфолейкоза?

- Ж.Б. Сейсенбекова: В первой линии терапии хронического лимфолейкоза используется химиотерапевтические средства. Конечно, они очень токсичны и такое лечение меняет качество жизни пациента настолько, что он уже не может быть активным членом общества и получает только в условиях стационара из-за опухолевых интоксикаций, анемии различной глубины и других проблем. Химиотерапия может быть дополнена биологическими препаратами направленного действия, в частности, ритуксимабом. Потом больной переходит в разряд амбулаторных больных и на этом этапе он уже не получает такую агрессивную терапию, пациент наблюдается и ему назначаются уже другие препараты. Такая тактика лечения принята во всем мире.

- Существуют ли новые подходы к лечению, которые позволяют сохранить пациенту качество жизни?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Сегодня в распоряжении онкогематологов появился инновационный препарат - ибрутиниб. Он представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона, который играет важную роль в поддержании жизнеспособности злокачественных клеток. Блокируя тирозинкиназу
Брутона, ибрутиниб уменьшает проявления хронического лимфолейкоза. Препарат очень хорошо себя зарекомендовал в клинической практике и показал эффективность в терапии даже рефрактерных пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение. Т.е. это препарат второй линии, он применяется, когда препараты первой линии уже не эффективны.

- Имеют ли возможность казахстанские пациенты лечиться этим высокоэффективным препаратом?

- С.Ф. Шарневская: В Костанайской области ее получают два пациента. Они были полностью невосприимчивы к тому лечению, которое проводилось ранее. Поэтому препарат помог не только сохранить им жизнь, но и положительно сказался на ее качестве. Причина - хорошая переносимость, амбулаторный прием. Кроме того, препарат, в отличие от традиционных химиопрепаратов, не вызывает развитие вторичных солидных опухолей. Мы получили полный гематологический ответ, полностью восстановилась картина крови, нет иммунодефицита, сократились в объеме лимфоузлы, отсутствуют очаги пролиферации. Пациенты вернулись к нормальному образу жизни.

- Ж.Б. Сейсенбекова: В Павлодарской области на учете состоит более 30 больных с ХЛЛ. Это пациенты разных возрастов, с разной сопутствующей патологией, разными стадиями и тяжестью заболевания и т.д. Для участия в программе раннего доступа к терапии были отобраны два пациента, имеющие
минимальное количество сопутствующих заболеваний и уже получавшие препараты первой линии.
Они лечились пероральным ибрутинибом амбулаторно. У них наблюдался хороший ответ на терапию, при этом она сопровождалась минимальным количеством побочных эффектов. Больные отмечали меньшую токсичность препарата, в сравнении с химиотерапевтическими средствами. Лечение не нарушало их привычный образ жизни, а, значит, не сказывалось на ее качестве. При этом улучшалось их психологическое состояние самого больного и всей его семьи, они оставались работоспособными, появлялась вера в благополучное будущее. Отмечу, что ибрутиниб - это первый препарат для терапии ХЛЛ, который дает возможность лечить больного на амбулаторном уровне.

- Расскажите более подробно о программе раннего доступа к терапии ибрутинибом.

- Ж.Б. Сейсенбекова: В 2016 году в рамках корпоративной социальной ответственности компания-производитель ибрутиниба инициировала в нашей стране программу раннего доступа к терапии этим препаратом. Главным образом, она предназначена для пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом, которые нуждались в препарате ибрутиниб в качестве второй и последующих линиях терапии.

По условиям программы пациент обеспечивается лечением на безвозмездной основе за счет компании до того момента, пока обеспечение ибрутинибом не сможет взять на себя государство. Это очень важно, так как в данном случае речь идет о длительном и беспрерывном лечении дорогостоящим препаратом, которое пациент оплатить за счет собственных средств однозначно не сможет.

Какие преимущества дает лечение ибрутинибом? Насколько эффективно амбулаторное лечение по сравнению с обычной госпитализацией?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Ибрутиниб выпускается в пероральной форме, имеет очень удобную схему приема и хороший профиль безопасности. Он может применяться на амбулаторном уровне, т.е. для лечения препаратом нет никакой нужды ложиться в стационар. Его включение в список препаратов для лекарственного обеспечения на амбулаторном уровне (отсутствует в приказе МЗ РК от 4 ноября 2011 года №786 «Об утверждении Перечня лекарственных средств и изделий медицинского назначения для бесплатного обеспечения населения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи на амбулаторном уровне с определенными заболеваниями (состояниями) и специализированными лечебными продуктами») не только откроет доступ к высокоэффективной терапии для тех больных В-клеточным лейкозом, которые уже не отвечают на стандартное лечение, но и позволит экономить финансовые ресурсы. Ведь при этом снимается необходимость в госпитализации пациента, уменьшаются затраты на лечение осложнений токсичной химиотерапии. К тому же сам больной не отрывается от работы и семьи. Он остается социально активным, полностью дееспособным и продолжает приносить пользу государству и обществу.

Подготовила Ольга БАИМБЕТОВА

1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

3 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

4 ФГБУ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Минздрава России

В-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. На момент диагностики заболевания почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Эффект лечения зависит от индивидуальной чувствительности опухолевых клеток, токсичности химиотерапии, сопутствующей патологии. Цель терапии заключается в обеспечении наилучшего качества жизни пациента, и начинать лечение только тогда, когда у больного появляются симптомы болезни. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) остается неизлечимым заболеванием, за последнее десятилетие произошли значительные достижения в понимании патофизиологии и в подходах к лечению ХЛЛ. В данной статье описаны вопросы диагностики и современные методы лечения этого заболевания.

хронический лимфолейкоз

критерии диагноза

факторы неблагоприятного прогноза

1. Бессмельцев С.С. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 24. – С. 1119-1125.

2. Волкова М. А. Клиническая онкогематология, руководство для врачей. – 2 изд. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. – М.: Медицина, 1985. Т.2 – 368 с.

4. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82, № 1. – С. 35-39.

6. Стадник Е.А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – № 3. Приложение. – С. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, № 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. – 2002. – Vol. 119, № 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. – 2003. – Vol. 101. №1. – P. 6-14.

12. Byrd J.C. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. № 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. – 2015. – Vol. 125, № 16. – P. 2497-2506.

14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. № 10 – P. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol. 121, № 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, № 21. – P. 526.

18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, № 6. – Р. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, № 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. How I treat CLL up front // Blood. – 2010. – Vol. 115. – P. 187-197.

24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, № 12. – Р. 1236-1241.

25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 98, № 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 42, № 1. – 2. – Р. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 26. – P. 4378-4384.

29. Kröber A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin’s lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – Р. 203-214.

32. OpezzoР. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A.W.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, № 5. – Р.488-496.

35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53. – Р. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. – 2007. – Vol. 121, № 1. – Р. 151-156.

37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. – 1988. – Vol. 6, № 1. – Р. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. – 2013. – Vol.19, № 2. – Р. 202-208.

39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 1892-1894.

40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, № 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.– 2010. – Vol. 28, № 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 109, № 4. – P. 794-799.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размеры и морфологию зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки.

В странах Европы и Северной Америки ХЛЛ наиболее распространённый вид лейкоза. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет 3-3,5 на 100000 населения, увеличиваясь до 20 на 100000 после 70 лет. Крайне редок ХЛЛ среди узбеков. Среди жителей Японии ежегодно регистрируется не более одного нового случая в год .

Чаще ХЛЛ встречается у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2:1, средний возраст 72 года. Почти 70 % больных - старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Это особенно важно учитывать, когда, после химиотерапии, развиваются многочисленные осложнения, обостряются хронические заболевания. Медиана возраста больных, умерших от ХЛЛ, составляет 79 лет . Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных с ХЛЛ. Смертность от инфекций составляет 30-50 % от всех случаев с летальным исходом .

Несмотря на существенный прогресс в терапии, ХЛЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Целью лечения в настоящее время является увеличение доли общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при минимальном уровне токсичности. Это особенно важно у пожилых людей, имеющих сопутствующие заболевания .

ХЛЛ - самая частая форма лейкоза у кровных родственников . Средний возраст на момент диагностики заболевания среди семейных случаев составляет 58 лет .

При исследовании течения болезни у 16367 больных ХЛЛ с 1973 по 1996 г. выявлено увеличение частоты вторых опухолей в 1,2 раза . Установлен более высокий риск развития меланомы, лимфомы Ходжкина и острых миелоидных лейкозов среди больных, получавших лечение алкилирующими препаратами, и не был повышен среди не леченных больных и леченных только флударабином .

Критериями диагноза ХЛЛ является обнаружение в периферической крови В-лимфоцитов в количестве, превышающем 5 × 10 9 /л, наличие в аспирате костного мозга не менее 30 % лимфоцитов и обнаружение специфических маркёров методом проточной цитометрии. Клетки ХЛЛ коэкспрессируют антиген СD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23. Уровень поверхностных иммуноглобулинов CD20 и CD79b на опухолевых клетках ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что количество В-лимфоцитов в крови не превышает 5×10 9 /л. Обязательным условием для установления диагноза является биопсия лимфоузла .

По клиническому течению ХЛЛ крайне разнороден. Прогноз заболевания зависит от наличия или отсутствия неблагоприятных клинических, морфологических и молекулярно-генетических признаков. Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений легла в основу классификации ХЛЛ, разработанной Воробьевым А.И. и Бриллиант М.Д. Выделяют восемь форм заболевания: 1) доброкачественную, 2) опухолевую, 3) прогрессирующую, 4) селезеночную, 5) костно-мозговую, 6) абдоминальную, 7) пролимфоцитарную и 8) лимфоплазмоцитарную .

К клинико-лабораторным прогностическим маркёрам относят лейкоцитоз периферической крови на момент начала терапии, время удвоения лимфоцитов, клиническую стадию заболевания, тип поражения костного мозга, пол, возраст, статус пациента по шкале ECOG и общий соматический статус . Биологию опухоли отражают хромосомные аберрации, определяемые методом FISH, мутационный статус VH-генов, уровень экспрессии CD 38, ZAP 70. Наиболее распространёнными хромосомными изменениями являются del 13q14 (40-60 %), трисомия 12 хромосомы (15-30 %), del 17p13 (10%) .

Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние и медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию. Прогностическое значение трисомии 12 хромосомы до настоящего момента является предметом дискуссий. Наличие 17p зачастую связано с мутацией гена-супрессора опухоли TP53 и ассоциировано с неблагоприятным течением болезни . Медиана выживаемости больных с трисомией 12 составляет 114 месяцев, с делецией 11q - 79 месяцев, а с делецией 17p - 32 месяца .

Мутационный статус JgVH-генов при ХЛЛ отражает наиболее существенные биологические особенности заболевания. По результатам нескольких исследований обнаружено, что медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 месяцев при отсутствии мутаций, в то время как при их наличии составляет 200-300 месяцев .

Первым маркёром, имеющим корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет 30 % . Медиана выживаемости в CD38-позитивной группе составила 109 месяцев, в СD38-негативной - 293 месяца . Выявлена прямая взаимосвязь между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29) . Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Выбор терапии и время начала лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, наличия факторов неблагоприятного прогноза.

В свою очередь, эффективность терапии во многом зависит от соблюдения дозы и режима введения химиопрепаратов. Цель терапии при ХЛЛ - достижение ремиссии. Клинико-гематологические критерии ответа на лечение при В-ХЛЛ не позволяют судить о глубине ремиссии, т. е. о количестве остающихся лимфоцитов В-ХЛЛ в крови и костном мозге больного. Было доказано, чем ниже уровень остающихся опухолевых клеток В-ХЛЛ, определяемый проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тем лучше прогноз заболевания (более длительная ВБП и ОВ). Доказано, что полуколичественные методы определения минимальной остаточной болезни (МОБ) не подходят для клиники. В настоящее время наиболее доступным и широко используемым методом для определения МОБ стала четырехцветная проточная цитометрия.

Первыми препаратами лечения хронического лимфоидного лейкоза являлись уретан, соли мышьяка. С 1905 года и последующие 50 лет основным методом лечения была локальная рентгенотерапия. В настоящий момент лучевая терапия практически не используется. В 1953 году появились алкилирующие препараты, первым из которых стал эмбихин, в настоящий момент используется хлорамбуцил . Согласно результатам исследований не выявлено различий в выживаемости при раннем и отсроченном назначении хлорамбуцила . Вслед за хлорамбуцилом были синтезированы новые алкилирующие препараты, до настоящего момента используют только циклофосфамид (С). Третьим важнейшим этапом в терапии ХЛЛ стало создание пуриновых аналогов. Одним из первых был синтезирован флударабин (F). Практически одновременно получены другие пуриновые аналоги - пентостатин, кладрибин .

Первые клинические испытания были проведены у ранее леченных больных и показали высокую эффективность использования флударабина. У 45 % рефрактерных ко всей терапии больных была получена ремиссия: у 13 % - полная ремиссия (ПР) продолжительностью 21 месяц, у 32 % - частичная ремиссия (ЧР) продолжительностью 13 месяцев . Международной рабочей группой по ХЛЛ, исследовавшей 695 больных, оценивалась эффективность СНОР, САР и флударабина у пациентов в стадиях В и С. ПР и ЧР были достигнуты у 66 % больных, получавших САР, у 77 %, получавших СНОР, и у 81 % после лечения флударабином. Число ПР составило 13, 28 и 37 % соответственно. Медиана выживаемости составила 70 месяцев при лечении по схеме САР, 68 месяцев при терапии по программе СНОР, 74 месяца при лечении флударабином .

С конца 90-х годов в клинической практике активно используется моноклональное антитело к антигену CD20 - ритуксимаб (R). У ранее не леченных пациентов общий ответ (ОО) от терапии ритуксимабом в монорежиме составляет 51-86 %, частота ПР 4-19 %. В группе, получавшей лечение ранее, общий ответ получен у 25-45 % больных, ПР лишь у 3 %.

Результаты второй фазы рандомизированного исследования эффективности флударабина с ритуксимабом (RF) в различных режимах доказали, что сочетанное применение RF у ранее не леченных больных позволяет достичь полных и частичных клинико-гематологических ремиссий в 90 % случаев, из них в 47 % - ПР. При лечении флударабином в течение 6 месяцев, с последующим назначением ритуксимаба в течение 2 месяцев, получено лишь 77 % ремиссий, из них 28 % ПР. При медиане наблюдения 23 месяца в обеих группах не была достигнута медиана как безрецидивной, так и общей выживаемости .

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном (М) (77 % ремиссий, из них 20 % - ПР), эпирубицином (92 % ремиссий, 40 % - ПР) и циклофосфамидом (88-100 % ремиссий, 35-50 % - ПР).

Согласно исследованию испанской группы, включающих 69 пациентов в возрасте до 65 лет с впервые диагностированным ХЛЛ, к флударабину и циклофосфану добавляли митоксантрон. Общий ответ составил 90 %, МОБ-отрицательный полный ответ составил 26 %, МОБ-положительный полный ответ 38 %, ЧР - 26 %. Тяжелая нейтропения (3 или 4 степени) развилась у 10 % пациентов. Инфекционные осложнения были зарегистрированы в 9 % случаев, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 37 месяцев. У пациентов с делецией 17p ПР достичь не удалось .

В одном из исследований оценено сочетанное применение флударабина в сочетании с разными дозами циклофосфамида и митоксантрона у 60 пациентов с рецидивирующей или резистентной формой ХЛЛ. Полный ответ получен у 30 пациентов (50 %), из них 10 случаев (17 %) - с МОБ-отрицательным, и 17 (28 %) с частичным ответом. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев. Основными осложнениями являлись инфекции - 8 %, нейтропения, тошнота и рвота. На фоне лечения летальность от инфекционных осложнений составила 5 % .

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии, добавляя дексаметазон (D) к флударабину и циклофосфамиду. Большое количество работ посвящено FMD-режиму, применение которого позволяет получить до 94 % ответов (47 % ПР), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной терапией. А при использовании данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79 %) при общем ответе у 95 % больных. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82 % случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84 % ПР сохранялись в течение 2-х лет. Из побочных эффектов данной комбинации отмечались лишь оппортунистические инфекции .

Группой исследователей из Барселоны использовалось сочетание химиопрепаратов флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Было проведено шесть курсов терапии. Достигшие ответа пациенты в качестве поддерживающей терапии получали ритуксимаб каждые 4 месяца. ОО, ПР при отсутствии МОБ, ПР при наличии МОБ, ЧР - составили 93 %, 46 %, 36 % и 11 % соответственно. Тяжелая нейтропения развивалась у 13 % пациентов. Большие и малые инфекции были зарегистрированы у 8 % и 5 % пациентов соответственно. Установлено, что более поздние стадии, делеция 17p или высокий уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови коррелируют с более низкой вероятностью достижения ПР .

В 2010 году опубликованы данные российских ученых, где была дана оценка эффективности различных режимов терапии ХЛЛ, включающих флударабин (RFC, FCM, FC). В исследование было включено 229 больных, из них 78 получали программу RFC, 72 - FCM, 79 - FC. В результате применения комбинации RFC клинически значимый лечебный эффект получен у 96 % больных, ПР у 80 % первичных больных и у 53 % ранее леченных пациентов. При назначении программы FCM положительный ответ отмечен у 93 % больных, ПР - у 75 % первичных и у 42 % ранее леченных пациентов. При лечении FC общий эффект составил 80 %, ПР наблюдалась у 41 % первичных и у 14 % ранее леченных больных. Сравнительный анализ ответа на терапию показал, что результативность комбинации RFC достоверно превышает эффективность программ FCM и FC без повышения токсичности, что позволяет рассматривать режим RFC в качестве программы выбора в терапии ХЛЛ .

Комбинированная терапия с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) в настоящее время является стандартом первой линии лечения ХЛЛ. Однако из-за токсичности режим FCR может применяться только у пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний .

Не нужно забывать, что ХЛЛ является болезнью пожилых людей и зачастую сопутствующая патология и тяжёлые осложнения могут стать препятствием к назначению терапии RFC. Выбирая курс, необходим взвешенный подход, ведь в настоящий момент данное заболевание является не излечимым, нужно соблюдать баланс между токсичностью и эффективностью.

Одним из подходов к терапии пожилых больных, страдающих ХЛЛ, является применение курса RFC в редуцированных дозах (RFClite). В одном из исследований проводили терапию RFC lite 50 пациентам в возрасте 58 лет. Средняя продолжительность ответа составила 22,3 месяца (5,2-42,5). Нейтропения III-IV степени была отмечена в 13 % случаев во время проведения циклов ПХТ . Кроме того, для пожилых больных можно использовать терапию лейкеран (хлорамбуцил) в комбинации с ритуксимабом. В исследование данной схемы было включено 100 пациентов, средний возраст 70 лет (43-86), медиана наблюдения 30 месяцев. Общий ответ составил 84 %, ПР достигнуты в 10 %. Терапия R-хлорамбуцил увеличивает частоту ответа в большей степени, чем хлорамбуцил в монорежиме, хотя ремиссии достигаются в меньшей степени, чем при RFC .

Большое количество работ посвящено назначению к химиотерапии интерферонов, что способствует увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с индолентными лимфомами, к которым можно отнести лимфому из малых лимфоцитов. Общий ответ у пациентов, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, составил 75 %, у ранее леченных больных - 76 %. Медиана до прогрессии заболевания составила 12 месяцев. Токсичность III степени проявлялась нейтропенией у 39 % больных, анемией - у 17 %, тромбоцитопений - у 5 % .

С 2008 года в США одобрен к применению лекарственный препарат бендамустин, обладающий бифункциональной алкилирующей активностью и антиметаболическими свойствами пуриновых аналогов. На фоне лечения бендамустином отмечено улучшение показателей частоты объективного ответа (68 % против 31%) и полного ответа (31 % против 2 %) по сравнению с хлорамбуцилом. Также на фоне терапии бендамустином отмечено значительное увеличение ВБП по сравнению с хлорамбуцилом (21,6 против 8,3 месяцев) .

Доказана высокая эффективность бендамустина в комбинации с Ритуксимабом (протокол CLL2М) . Общий ответ на терапию составил 90,9 %: у 36 (32,7 %) больных наблюдалась ПР, у 61 (55,5 %) - ЧР и у 3 (2,7 %) - нодальная ЧР. У 10 (9,1 %) пациентов была зарегистрирована стабилизация заболевания. Однако среди 7 пациентов с делецией 17p только у 3 (42,9 %) была получена ЧР.

Продолжением этой работы служит многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы CLL10, в котором комбинация BR сравнивается со стандартом терапии первой линии FCR. Всего в исследование включено 688 пациента без делеции 17p. Данная работа подтвердила преимущество эффективности терапии FCR, где были более высокие показатели ПР, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости. Преимуществом программы BR стало меньшее количество инфекционных осложнений, что особенно важно для ослабленных и пожилых больных .

Серьёзной проблемой в терапии ХЛЛ остаётся рефрактерность к флударабину, которая ассоциируется с резистентностью к другим цитостатикам и низкой медианой ОВ, не превышающей 1-2 лет.

Алемтузумаб (Кэмпас), представляющий собой анти-CD52 антитела, применялся в лечении резистентных форм ХЛЛ. Алемтузумаб индуцирует клинический ответ у 40 % пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ и у 80 % пациентов при использовании в терапии первой линии . В отличие от большинства других схем при ХЛЛ алемтузумаб оказался одинаково эффективен у пациентов с делецией 17р хромосомы по сравнению с другими цитогенетическими подгруппами. Добавление алемтузумаба к программе FCR способствовало достижению быстрого ответа у пациентов с рецидивирующим течением ХЛЛ, но сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений как во время проведения терапии, так и после ее окончания .

В течение пяти последних лет появились моноклональные анти-СD20 антитела нового поколения. Хорошие результаты в лечении ХЛЛ получены при использовании офатумумаба. Офатомумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело к CD20 антигену, обладающее способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов. В международном исследовании 138 больных были разделены на две группы: 59 человек, резистентных к флударабину и алемтузумабу (FA-реф.), 79 - устойчивых к флударабину (BF-реф.), и наличием противопоказаний к назначению алемтузумаба. Группа BF-реф. характеризовалась большой опухолевой массой (лимфатические узлы более 5 см). Общий процент ответа составил 58 % в первой группе и 47 % второй. Полная регрессия симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия достигнуты в 57 % и 48 % случаев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составила 5,7 и 13,7 месяцев в FA-реф. группе, и 5,9 и 15,4 месяцев в BF-реф. группе, соответственно . Обинутузумаб - глико-инженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов.

В открытом рандомизированном 2-этапном 3-групповом исследовании «CLL11» (III фаза) сравнивали безопасность и эффективность комбинации «обинутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) с хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; этап 1a), а также оценивали эффективность комбинации G-Clb в сравнении ритуксимаба в сочетании с Clb (R-Clb; этап 2) у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и, как минимум, одним сопутствующим заболеванием и (или) клиренсом креатинина< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Всем молодым, соматически сохранным первичным больным с делецией 17p рекомендуется поиск донора для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови не оправдало себя в связи с развитием большого числа рецидивов.

Несмотря на появление новых препаратов, пациенты с делецией (17p)/TP53 мутацией представляют группу с неблагоприятным прогнозом. Перспективным направлением в лечении больных из группы высокого риска является таргетная терапия - использование препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фостаматиниб - ингибитор Syk, PCI-32765 (ибрутиниб) - ингибитор Btk, СAL-101 (иделалисиб) - ингибитор PI3K. Эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность. Характерной особенностью действия препаратов является быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом, что, вероятно, связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток . Согласно рекомендациям группы исследователей из Германии, при обнаружении (17p)/TP53 мутации в первой линии необходимо назначение PCI-32765 или СAL-101 в сочетании с ритуксимабом. Использование СAL-101 сопровождалось развитием большого числа инфекционных осложнений, у части больных со смертельным исходом. К настоящему моменту, в связи с участившимися осложнениями, часть исследований закрыты.

Согласно результатам наблюдений за пациентами, принимавших ибрутиниб в течение трёх лет, обнаружено уменьшение гематологической токсичности и количества инфекционных осложнений, при этом отмечено увеличение частоты общего ответа на терапию и длительность ремиссий .

В последнее время активно ведутся исследования по использованию ингибиторов белков семейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навитокслакс) и ABT-199 (венетоклакс). Первоначально перспективным казалось использование АВТ-199 в монотерапии, но в дальнейшем выявили важный побочный эффект - тромбоцитопению . В одном из протоколов лечения разовая доза ABT-199 у трех пациентов с резистентным ХЛЛ привела к лизису опухоли в течение 24 часов . Несмотря на хорошие результаты, связанные с применением новых препаратов, их механизм действия и потенциальная выгода от их комбинации с традиционными препаратами ещё требует более тщательного изучения.

Иммунотерапия и химиотерапия усугубляют имеющуюся у больных ХЛЛ гипогаммаглобулинемию. Более того, химиотерапия приводит к подавлению всех звеньев иммунного ответа, что чревато увеличением риска развития инфекционных осложнений, существенно ограничивающих возможности проведения специфического лечения и служащих в большинстве случаев одним из звеньев танатогенеза. Прогноз для выздоровления зависит от целого ряда причин, таких как течение основного заболевания, состояние гранулоцитарного ростка кроветворения, возбудителя инфекционного заболевания, его распространенности, локализации инфекции, чувствительности возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным препаратам, а также наличия сопутствующей патологии. В целях определения роли сопутствующей патологии в выживаемости больных германская группа по изучению лимфом провела два многоцентровых исследования, включив в них в общей сложности 555 больных ХЛЛ. Пациентов разделили на три группы в зависимости от проводимой химиотерапии: получавшие флударабин с циклофосфамидом, монотерапиюфлударабином, а также хлорбутин. Исследования доказали, что наиболее эффективным в качестве терапии первой линии является комбинированное применение флударабина с циклофосфамидом, а коморбидность является независимым негативным фактором прогноза. Так, ОВ пациентов, имевших два и более сопутствующих заболевания, составила 71,7 против 90,2 месяцев в группе пациентов с одним заболеванием или отсутствием сопутствующей патологии. ВБП в первой и второй группе составила соответственно 21 % и 31,5 %. На подобное сочетание данных, а именно - низкой общей и беспрогрессивной выживаемости больных первой группы с индексом коморбидности ≥2 хочется обратить особое внимание, поскольку высокая частота прогрессирования ХЛЛ в данной группе связана с редуцированием доз противоопухолевых препаратов из-за сопутствующей патологии с целью минимизирования осложнений. Стремление уменьшить летальность, обусловленную лекарственной токсичностью, привело к увеличению частоты рецидивов и прогрессирования ХЛЛ, что, в конечном итоге, отразилось на общей выживаемости больных и привело к ее сокращению .

Таким образом, разработка алгоритмов терапии хронического лимфолейкоза должна базироваться на следующих основных позициях: во-первых, следует применять наиболее эффективные противоопухолевые режимы; во-вторых, в лечении необходимо учитывать не только цитогенетические особенности ХЛЛ, а также возраст больных и сопутствующую патологию; в-третьих, следует совершенствовать сопроводительную терапию, призванную минимизировать лекарственно-обусловленную летальность.

Библиографическая ссылка

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

18.02.2017

Хронический лимфолейкоз является распространенным онкологическим заболеванием в западных странах.

Данное онкологическое заболевание характеризуется большим содержанием зрелых аномальных В-лейкоцитов в печени, крови. Поражению подвергаются и селезенка, костный мозг. Характерным признаком недуга можно назвать стремительное воспаление лимфатических узлов.

На начальной стадии лимфолейкоз проявляется в виде увеличения внутренних органов (печени, селезенки), анемии, кровоизлияний, повышенной кровоточивости.

Также, происходит резкое снижение иммунитета, возникновения частых инфекционных заболеваний. Окончательный диагноз можно установить только после проведения целого комплекса лабораторных исследований. После этого же и назначается терапия.

Причины развития хронического лимфолейкоза

Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.

В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.

Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.

Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.

Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.

Хронический лимфолейкоз и его классификация

Учитывая все морфологические признаки, симптоматику, стремительность развития, реакцию на лечение лимфолейкоз хронический классифицируют на несколько видов. Так, одним видов является ХЛЛ доброкачественного течения.

В этом случае самочувствие пациента остается хорошим. Уровень лейкоцитов в крови увеличивается слабым темпом. Со времени установления и подтверждения данного диагноза до заметного увеличения лимфоузлов, как правило, проходит много времени (десятилетия).

Больной в данном случае полностью сохраняет свою активную трудовую деятельность, ритм и образ жизни не нарушается.

Также, можно отметить и такие типы хронического лимфолейкоза:

• Форма прогрессии. Лейкоцитоз развивается стремительно, на протяжении 2-4 месяцев. Параллельно происходит увеличение лимфоузлов у больного.
• опухолевая форма. В этом случае можно наблюдать ярко выраженное увеличение размеров лимфоузлов, но лейкоцитоз слабо выражен.
• костномозговая форма. Наблюдается стремительная цитопения. Лимфатические узлы не увеличиваются. Остаютс нормальные размеры селезенки и печени.
• лимфолейкоз хронический с парапротеинемией. Ко всей симптоматики данного заболевания добавляется еще моноклональная М или G-гаммапатия.
• прелимофцитная форма. Данная форма отличается тем, что лимфоциты содержат нуклеолы. Они выявляются при анализе мазков костного мозга, крови, исследовании тканей селезенки и печени.
• волосатоклеточный лейкоз. Воспаления лимфатических узлов не наблюдается. Но, при исследовании выявляется спленомегалия, цитопения. Диагностика крови показывает наличие лимфоцитов с неровной, обрывчатой цитоплазмой, с ростками, напоминающие ворсинки.
• Т-клеточная форма. Встречается достаточно редко (5% всех больных). Характеризуется инфильтрацией (лейкемической) дермы. Развивается очень быстро и стремительно.

Достаточно часто на практике встречается лимфолейкоз хронический, который сопровождается увеличением селезенки. Лимфоузлы при этом не воспаляются. Специалисты отмечают всего три степени симптоматического течения данного заболевания: начальная, стадия развернутых признаков, термальная.

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ можно только по анализу крови.

При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.

Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.

Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.

В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.

Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:

• повышенная утомляемость;
• усталость;
• снижение трудоспособности;
• головокружения;
• бессонницы.

При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.

Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.

В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.

К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.

Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:

• малые В-лимфоциты;
• крупные лимфоциты;
• тени Гумпрехта;
• атипичные лимфоциты.

Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.

Хронический лимфолейкоз: лечение

Лечение разных стадий заболевания проводится разными методами. Так, для начальной стадии этого хронического недуга врачи выбирают тактику выжидания. Пациенту необходимо проходить обследования каждые три месяца. Если в этот период не наблюдается развития недуга, прогрессирования, лечение не назначается. Достаточно просто регулярных обследований.

Терапия назначается в тех случаях, когда количество лейкоцитов увеличивается минимум вдвое на протяжение всего полугода. Главным методом лечения такого заболевания является, конечно же, химиотерапия. Как показывает практика врачей, высокой эффективностью отмечается сочетание таких препаратов:

• ритуксимаб;
• флударабин;
• циклофосфамид.

Если прогрессирование хронического лимфолейкоза не прекращается, доктор назначает большое количество гормональных препаратов. Далее важно своевременно произвести пересадку костного мозга. В пожилом возрасте химиотерапия и оперативное вмешательство могут быть опасными, тяжело переносимыми. В таких случаях специалисты принимают решение по проведению терапии моноклональными антителами (монотерапия). При этом используется такой препарат, как хлорамбуцил. Иногда его сочетают с ритуксимабом. Преднизолон могут назначать в случае аутоиммунной цитопении.

Такое лечение длится до наступления заметного улучшения состояния пациента. В среднем, курс этой терапии составляет 7-12 месяцев. Как только улучшение состояния стабилизируется, терапия прекращается. В течение всего времени после окончания лечения, больной регулярно проходит диагностику. Если в анализах или в самочувствии больного наблюдаются отклонения, это указывает на повторное активное развитие хронического лимфолейкоза. Терапию возобновляют вновь в обязательном порядке.

Чтобы облегчить состояние больного на короткий срок прибегают к помощи лучевой терапии. Воздействие происходит на область селезенки, лимфатических узлов, печени. В некоторых случаях высокой эффективностью отмечается проведение облучения всего тела, только в малых дозах.

В целом, лимфолейкоз хронический относят к числу неизлечимых онкологических заболеваний, которое имеет длительных срок протекания. При своевременном лечении и постоянном осмотре доктора, болезнь имеет относительно благоприятный прогноз. Только в 15% всех случае хронического лимфолейкоза происходит стремительное прогрессирование, нарастание лейкоцитоза, развитие всей симптоматики. В таком случае летальный исход может наступить спустя один год после постановки диагноза. Для всех остальных же случаев характерным является вялотекущее прогрессирование недуга. При этом пациент может прожить до 10 лет после выявления данной патологии.

Если определяется доброкачественное протекание хронического лимфолейкоза, больной живет десятилетиями. При своевременном проведении терапии, улучшение самочувствия пациента происходит в 70% случаев. Это очень большой процент для онкологического заболевания. Но, полноценные, стойкие ремиссии встречаются редко.