Генетические особенности синдрома ломкой х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы: причины, диагностика, лечение Ломкость х хромосомы

Современное стремительное развитие медицины позволило открыть человечеству много ранее неизвестных болезней. Особенно большое значение в ХХ веке сыграла расшифровка что позволило выявить причины многих генных и хромосомных патологий. Известно более 3000 заболеваний, связанных с количественными и качественными изменениями в генетическом материале. Относительно новой патологией является синдром Мартина-Белла, который имеет достаточно высокий процент детской инвалидности.

Болезнь Мартина-Белла — синдром или неврологическое расстройство?

Синдром Мартина-Белла — врождённая патология, связанная с ломкостью Х-хромосомы. Понятие «ломкость» означает визуальное резкое сужение концов Х-хромосомы. Такие изменения подтверждают Мартина-Белла синдром. Фото детей слева указывает на отставание психомоторного развития, которое имеет тенденцию к прогрессированию от раннего детского возраста.

Причины

Как известно, человеческий генотип в норме — это 46 хромосом, две из которых — половые Х и У. У женщин, соответственно, хромосомный набор будет выглядеть - 46 ХХ, а у мужчин - 46 ХУ. Эти носители генетической информации состоят из цепочек повторений аминокислот, где заложена информация о строении и функциях будущего живого организма.

Болезнь Мартина-Белла (синдром ломкой X-хромосомы) развивается за счёт изменения Х-хромосомы, поэтому ею могут болеть как женщины, так и мужчины. Истончение участка Х- хромосомы обусловлено ​​патологическим увеличением специфических повторов аминокислотных остатков — цитозин-гуанин-гуанин (Ц-Г-Г). Такая комбинация повторений присутствует по несколько раз в других генах, однако важно, собственно, количество этих повторений. В норме оно колеблется от 29 до 31. В случае синдрома Мартина-Белла такое количество является резко увеличенным и может встречаться от 230 до 4000 раз, что приводит к увеличению хромосомы и нарушенного функционирования особого гена — FMR1, который отвечает за правильное функционирование и развитие нервной системы. Результат становится очевидным через небольшой промежуток времени после рождения ребёнка и проявляется задержкой психомоторного развития.

Варианты проявлений

Количество повторов цитозин-гуанин-гуанин обуславливает различные варианты клинических проявлений болезни Мартина-Белла. Синдром может иметь скрытые формы. Если исследование выявляет от 55 до 200 повторов, возникает премутация — пограничные изменения, которые делают человека носителем, однако без видимых изменений нервной системы. В зрелом и старческом возрасте может развиваться атаксический синдром и первичная недостаточность яичников у женщин. При этом вероятность передачи синдрома является высокой. Выделяют также промежуточное состояние — это от 40 до 60 повторов нуклеотидов, что клинически никак не проявляется и по наследству может проявиться через несколько поколений.

Передача по наследству

Генетики относят эту болезнь к группе патологий, сцепленных с полом, то есть с Х-хромосомой. У мужчин болезнь проявляется чаще и отчётливее, так как их генотип содержит одну Х-хромосому. У женщин патология развивается в случае наличия обеих "патологических" Х-аутосом. Очень редко у мужчины возможен премутационный вариант и носительство. Женщины значительно чаще выступают переносчиками болезни, причём передают "патологическую" хромосому с одинаковой вероятностью как для дочерей, так и для сыновей. Больной отец может передать Х-хромосому только дочерям. Наследование синдрома постепенно увеличивается из поколения в поколение, что получило название парадокс Шермана. Клиническое течение синдрома значительно тяжелее у мужчин.

Симптомы

Синдром Мартина-Белла, симптомы которого напоминают аутизм, не всегда может вовремя распознать даже опытный педиатр или невропатолог.

Клиническая картина может отличаться в зависимости от количества повторов Ц-Г-Г.

В классическом варианте задержка указывает на потенциальный синдром Мартина-Белла. Фото ребёнка позволяет увидеть первые характерные признаки болезни. Наблюдается заторможенность и дискоординация движений, развивается мышечная слабость. Довольно часто дети болеют аутизмом. При осмотре невропатолог выявляет нарушения работы и некоторые отклонения в работе головного мозга. С возрастом ситуация обостряется, постепенно нарастает картина

Всегда присутствуют психические нарушения: ребёнок часто бормочет про себя, немотивированно показывает гримасы, часто хлопает руками, иногда ведёт себя очень агрессивно. Такая симптоматика несколько напоминает шизофрению. Ещё одним вариантом является аутизм, который начинает развиваться в раннем детском возрасте.

Синдром Мартина-Белла: признаки

Специфическим признаком у мальчиков являются увеличенные размеры яичек (макроорхизм), однако это можно выявить только в пубертатном периоде. При этом любые эндокринные расстройства отсутствуют.

Изменения самого внешнего вида являются относительно неспецифическими, однако могут натолкнуть врача на поиск правильного диагноза. У ребёнка часто большая голова, вытянутое лицо и слегка клювовидно изогнутый кончик носа. Отмечаются большие размеры кистей и стоп, пальцы имеют значительно увеличенный объём движений. Часто кожа обладает повышенной эластичностью.

Проявления премутационного варианта болезни имеют определённые характерные черты. Для атаксического синдрома характерно наличие тремора и нарушения памяти, особенно кратковременной, отмечаются изменения настроения и постепенное развитие деменции со снижением (невозможность чтения и понимания речи). Симптоматика развивается чаще у мужчин-носителей и имеет более тяжёлое течение по сравнению с женщинами.

Для первичной недостаточности функции яичников характерно появление преждевременной менопаузы и нарушения функционирования системы "гипофиз-яичники". Увеличивается содержание фолликулостимулирующего гормона, что приводит к исчезновению месячных и появлению вегетососудистой симптоматики. Заболевание постепенно прогрессирует и требует заместительной гормональной терапии.

Как диагностировать синдром

Для ориентировочного определения болезни на ранних стадиях у ребёнка подойдёт цитогенетический метод. Происходит забор клеточного материала пациента и добавляется витамин В₁₀ (фолиевая кислота) как провокатор изменений в хромосомах. Через некоторое время исследование выявляет участок хромосомы со значительным истончением, что указывает на болезнь Мартина-Белла, синдром ломкой Х-хромосомы. Этот лабораторный метод обследования является недостаточно точным на поздних стадиях, что связано с широким использованием поливитаминов, в состав которых входит фолиевая кислота.

Высокоспецифической является которая позволяет расшифровать структуру аминокислотных остатков в Х-хромосоме и указать на синдром Мартина-Белла. Фото, сделанное электронным микроскопом, показывает участок истончения аутосомы.

Отдельным, ещё более специфическим вариантом является сочетание ПЦР с детекцией на капиллярном электрофорезе. Это обследование с высокой точность выявляет патологию хромосом у пациентов с атаксическим синдромом и первичной недостаточностью яичников.

Лечение

После проведения ПЦР и постановки диагноза "синдром Мартина-Белла", лечение следует начинать как можно раньше.

Так как болезнь является врождённой и имеет хромосомное происхождение, то терапия сводится к облегчению основных симптомов заболевания.

Лечебная схема направлена ​​на минимизацию проявлений задержки психомоторного развития, коррекцию изменений при атаксическом синдроме и гормональную поддержку при первичной недостаточности яичников.

Детям с задержкой умственного развития и подтверждённым результатом ПЦР ставят диагноз "Мартина-Белла синдром". Россия не имеет медицинских учреждений, где проводят реабилитацию для таких детей, поэтому лечением занимается педиатр и смежные специалисты. Сразу стоит отметить, что лечение детей эффективнее по сравнению с взрослыми. Применяют приёмы когнитивно-бихевиоральной терапии, занятия с психиатром в индивидуальном порядке, ЛФК, лёгкие формы психостимуляторов. Относительно новым направлением является применение препаратов на основе фолиевой кислоты, однако отдалённые результаты ещё изучаются.

Для взрослых лечебная терапия включает в себя психостимуляторы и антидепрессанты, проводится постоянный динамический контроль со стороны психиатра и психолога. В частных клиниках проводят сеансы микроинъекций препарата "Церебролизин" и его производных, цитомединов (медикаментов "Лидаза", "Солкосерил").

При атаксическом синдроме используют ноотропы и препараты для разжижения крови, ангиопротекторы и смеси аминокислот. Первичная недостаточность яичников у женщин подлежит коррекции эстрогенами и фитопрепаратами.

Эффективность лечения является относительно невысокой, однако позволяет на некоторое время затормозить развитие заболевания.

Профилактика

Единственным способом профилактики является скрининг беременных. В развитых
странах мира введены обследования, которые позволяют выявить синдром Мартина-Белла на ранних стадиях и прервать беременность. Альтернативным вариантом является экстракорпоральное оплодотворение, которое может поспособствовать тому, чтобы будущий ребёнок унаследовал «здоровую» Х-хромосому.

Встречается у 1 из приблизительно 4000 мужчин (мальчиков) и у 1 из 6000 - 8000 девочек вне зависимости от расового и этнического происхождения. От поколения к поколению происходит накопление генетических мутаций и это, очевидно, становиться проблемой человечества.

Признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы.

Дети и взрослые с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют ряд умственных и физических признаков и симптомов от легкой степени выраженности до тяжелой. У мужского пола изменения выражены в большей степени. Общие психические симптомы включают в себя:

Некоторую степень интеллектуальных нарушений или проблемы в образовательном обучении (школа), в частности с математикой; нарушение внимания; задержка речи; беспокойство, депрессия, застенчивость; ограниченные социальные навыки. Поведенческие проблемы, такие как трудности с концентрацией внимания и частые истерики; Аутистическое поведение, например, повторяющиеся движения, действия или слова; Задержки в поведенческом обучении – долго не научится сидеть, ходить и говорить; Проблемы с речью; Тревожность и неустойчивость настроения; Чувствительность к свету, звукам, прикосновениям и обстановке; В тяжелых случаях клиника шизофрении.

У пациентов с ломкой Х-хромосомой могут иметь место физические признаки нарушения развития, которые с возрастом становятся очевиднее: Большая голова; Длинное, узкое лицо; Большие уши; Выпуклый лоб и подбородок; Чрезмерно гибкие суставы (особенно пальцы); У мальчиков увеличенные яички, которые ещё больше увеличиваются после полового созревания. У девочек физические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы меньше выражены. Интеллектуальные способности у них страдают в 1/3-1/2 случаев наличия данной патологии.

Другие проблемы со здоровьем обусловленные синдромом Мартина - Белл.

Большинство детей с синдромом ломкой Х-хромосомы не имеют серьезных медицинских проблем и, как правило, проживают обычную по продолжительности жизнь. Приблизительно у 15 процентов мальчиков и около 5 процентов девочек с синдромом ломкой X- хромосомы бывают судороги, которые достаточно легко купируются противосудорожными препаратами. У детей с синдромом ломкой X-хромосомы часто бывают хронические инфекционные заболевания внутреннего уха. Так же возможно выявление шумов в сердце, которые зачастую вызваны пролапсом митрального клапана. Этот порок сердца не опасен для жизни и, в большинстве случаев, не требует лечения.

Причины генетической патологии - синдрома ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х связан с аномалией в одном гене - сайт Xq27.3. В 1991 году обнаружено, что ген под названием FMR-1 расположен в Х-хромосоме. Каждый человек имеет 23 пары хромосом, или 46 отдельных хромосом. Пара половых хромосом (X и Y) определяют пол человека, женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому. Именно из-за того, что у женщин 2 аналогичные хромосомы выраженность заболевания у них меньше, недостающую функцию одной замещает вторая. Исключение может составить вариант наличия 2х дефектных Х хромосом, но такая вероятность стремиться к нулю. У мужчин единственная Х-хромосома с мутировавшим геном и вызывает синдром хрупкой Х. Подобные мутации называются генетическим "заиканием". Это означает, что небольшой участок генетического материала (а именно последовательность 3 нуклеиновых кислот ЦГГ) повторяется слишком много раз. У здоровых людей этот участок повторяется от 5 до 40 раз, у пациентов с синдромом Ма́ртина - Белл до 200 и более повторений. Более 200 повторов называется полной мутацией. Полные мутации полностью отключают ген и белок, за синтез которого отвечает данный локус, перестает синтезироваться. Белок, контролируемый данным геном, встречается во многих типах клеток, но главным образом в нервных клетках. Ученые считают, что белок помогает развитию мозга и отвечает за связь нервных клеток между собой. Название синдром получил от внешнего вида хромосомы. Локус содержащий мутированный ген выглядит истонченным и концевой фрагмент как бы болтается на волоске.

Диагностика синдрома фрагментированной Х хромосомы и вероятность передачи по наследству.

Синдром ломкой Х диагностируется забором крови на анализ. Образец крови отправляют в генетическую лабораторию, тест достаточно доступен. Анализ можно производить сразу после рождения ребенка. Наиболее часто, при наличии соответствующей клиники, у мальчиков генетическое подтверждение диагноза наблюдается к 3м годам, у девочек к 4-5 годам. Диагностику у ребенка следует проводить если имеются отклонения в умственном развитии, задержка развития или аутизм, физические или поведенческие признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы, семейная история синдрома ломкой Х-хромосомы или другими умственными нарушениями неизвестной причины. Женщинам при планировании беременности следует провести тест на носительство, если есть следующие факторы: семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы или расстройств, связанных с синдромом ломкой Х-хромосомы; семейная история умственных нарушений неизвестной причины; личный или семейный анамнез задержки развития или аутизма; личный анамнез репродуктивных нарушений и раннего климакса. Выявленные генетические нарушения следует обсудить с врачом-генетиком.

Диагностика генетических нарушений у ребенка возможна во время беременности, до его рождения. Пренатальные (амниотический и хорионический) генетические тесты помогут установить вероятность наследования мутации или премутации.

Наследование происходит сложно, наблюдается накопление количества повторов мутировавшего гена. При нормальном количестве повторов локуса у родителей (5-40) число повторов у ребенка не меняется и вероятность возникновения патологии у новорожденного практически отсутствует. При промежуточном количестве повторов (41-58) у родителей детям передается аналогичное или несколько большее количество, вероятность возникновения заболевания у ребенка также не велика, но накопление может прогрессировать от поколения к поколению (парадокс Шермана), количество повторов может достигать 4000.

Премутацией считается количество повторов гена от 59 до 200, примерно у 1 из 250 женщин и у 1 в 800 мужчин в геноме имеется предмутация. Из них только у женщин возможно рождение ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Вероятность перехода аномального гена к ребенку при каждой беременности составляет 50%. У части детей, унаследовавших аномальный ген, если количество повторов не увеличится более 200, то симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы не возникает. Если же происходит увеличение количества повторов и предмутация переходит в полную мутацию (более 200 повторов) тогда дети страдают синдромом фрагментированной Х хромосомы. Отец с премутацией передает её только всем своим дочерям. Мальчикам от отца передается Y. Дочери таких отцов обычно не имеют симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы, но являются носителями премутации.

Полная мутация: Женщина с полной мутацией приблизительно с 50-процентной вероятностью передадут её своему ребенку в каждой беременности. Мужчины с полной мутацией, как правило, бесплодны.

Риски и проблемы со здоровьем у лиц с премутацией

У таких детей ярких проявлений синдрома ломкой X хромосомы, как правило, не наблюдается, но определенные проблемы все-таки присутствуют.

Учебные и поведенческие проблемы: интеллект нормальный, но имеются слабо выраженные поведенческие и образовательные нарушения;

Неврологические расстройства: тремор рук и атаксия (несогласованность движений) приблизительно у 30 % мужчин возникают в возрасте старше 50 лет. У женщин так же возможны нарушения у 4-8 %, но в более старшем возрасте и менее выражены;

Нарушение фертильности – постепенное угасание функций яичников и как следствие снижение возможности забеременеть наблюдается у 20% женщин с премутацией. Ранний климакс у них наблюдается к 40 годам.

Лечение синдрома ломкой (фрагментированной, хрупкой) Х хромосомы

Специфического лечения не существует. Лечение осуществляется по индивидуальному плану, начиная с дошкольного возраста. Лечение осуществляется специалистами здравоохранения и педагогами. Последовательная и своевременна коррекция нарушений и стимуляция отстающий функций позволяет реализовать детям свой потенциал. Акцентировать внимание следует на развитии речи, социальной адаптации и профессиональной ориентации, развитии физического здоровья. Лекарственные препараты применяются симптоматически и улучшают прогноз. Назначают антидепрессанты, противосудорожные вещества, стимуляторы и нейролептики. Исследователи разрабатывают препараты заместители недостающего белка и препараты улучшающие межклеточные связи.

Синоним: синдром Мартина-Белла. Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-1:5000 всех живорождённых. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее.

Внешность больных неспецифична, но определённое диагностическое значение имеют удлинённое лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок. Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечается также увеличенный размер оттопыренных ушных раковин. Обращают на себя внимание большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода существенно увеличиваются. Увеличение размеров гонад происходит за счёт избыточного роста соединительной ткани и накопления жидкости, но половая активность таких больных минимальна, способны к половой жизни единицы.

Могут отмечаться повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольными вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие; у многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врождённой дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для больных с синдромом Мартина-Белла, как правило, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживается глубокая олигофрения и ещё у такого же процента больных - «мягкая» умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжёлых случаях таких больных необходимо помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки: расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определённого комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белла сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча. Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишённые фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты, но даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Длительное время считалось, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжело протекающей болезни у женщин и легко протекающей у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белла не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Была обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile menial retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считаются «премутацией». В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую именно от числа повторов. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены ещё два гена, мутации в которых обусловливают такую же клиническую картину, но эти гены встречаются редко.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам кли-нико-генеалогического и цитогенетического исследований. Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Заболевание впервые описано в 1943 году. Это самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Его частота в различных популяциях колеблется от 16 до 25 на 100 000 лиц мужского пола.

Основной этиологический фактор заболевания, выявленный у 99% больных, -увеличение количества тринуклеотидных CGG -повторов в нетранслируемой области первого экзона гена FMR 1, содержащего 17 экзонов и локализованного в хромосоме Xq27.3. Этот протяженный повтор расположен дистальнее CpG-островка на расстоянии 250 п.н. Все элементы, необходимые для нормальной экспрессии гена располагаются в пределах хромосомного участка, длиной в 2,8 т.п.н., перекрывающего 5"-область первого экзона, содержащего CGG-повторы. Число таких повторов у здоровых индивидуумов может колебаться от 6 до 200. Возникновение мутации в гене представляет собой двухступенчатый процесс. На первом этапе число повторов увеличивается до уровня, превышающего критический для данной популяции. Это состояние обозначается как премутация. В случае СМ Б премутацией считают количество повторов, превышающее 56. Полная мутация характеризуется наличием 200 и более тринуклеотидных повторов. Носители иремутации имеют повышенный риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене, приводящей к возникновению клинических признаков СМБ. Необходимо отметить, что переход премутации гена в полную мутацию при данном заболевании возникает только в женском мейозе. При этом уровень экспансии повторов находится в зависимости от пола потомка -он заметно выше у сыновей, чем удочерей женщин-носительниц. В качестве объяснения этого феномена рассматривается возможность взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR I двух Х-хромосом. До настоящего времени остается неясной причина возникновения феномена экспансии CGG-повторов в гене FMR 1. Предполагается существование нескольких механизмов - неравный кроссинговер, аномальная рекомбинация влокусе Х-хромосомы, содержащем ген FMRU а также потеря негомологичных AGG-триплетов, которые в норме разделяют цепочку монотонных повторов. Увеличение количества CGG-повторов выше определенного уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всей GC-насыщенной регуляторной области гена и вызывает полный блок его транскрипции в результате супрессии его промотора. Описан мозаичный вариант СМБ, появление которого связано с экспансией CGG-повторов в небольшом клеточном клоне. Таким образом, патогенез заболевания имеет несколько звеньев:

1) экспансия тринуклеотидного CGG-повтора в первом экзоне гена;

2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена;

3) подавление экспрессии белкового продукта гена.

Наряду с этим выявлена генетическая гетерогенность СМБ, связанная как с полилокусностью, так и полиаллелизмом. Показано, существование аллельных вариантов заболевания, обусловленных наличием точковых мутаций и делеций гена FMRL Кроме того, у больных с клиническими проявлениями СМБ в Х-хромосоме выявлено еще два фолат-чувствительных ломких сайта, находящихся на расстоянии ЗООт.п.н. и 1,5-2 млн.п.н. от известного ломкого сайта, содержащего ген FMR1. Механизм мутаций в двух генах, идентифицированных в этих ломких сайтах и обозначенных FRAXE и FRAXF, сходен с таковым при классической форме СМБ и обуслопчен экспансией GCC- и CGG-повторов с метилированием CpG-островков. Отличием двух редких вариантов СМБ от классического является увеличение количества тринуклеотидных повторов, как в женском, гак и в мужском мейозе.

Показано, что основным патогенетическим механизмом классического варианта заболевания служит отсутствие нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragile menral retardation), осуществляющего челночную функцию и связывающего различные мРНК. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах.

Клинические проявления заболевания характеризуются триадой признаков:

1) олигофренией (IQ больных составляет 35-50);

2) дисморфией (прогнатизм, оттопыренные ушные раковины;

3) макроорхидизмом, выявляемым после периода полового созревания.

У 80% больных обнаруживается пролапс митрального клапана. Однако полная форма СМБ встречается только у 60% пораженных, у 10% больных выявляется только умственная отсталость, в остальных случаях имеет место различная комбинация симптомов.

Тип наследования этого заболевания наиболее близок к X-сиепленному доминантному, однако, имеет ряд особенностей, обозначаемых как парадокс Шермана. Он заключается в том, что вероятность развития основного признака заболевания

Умственной отсталости - зависит от положения индивида в родословной. Проиллюстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке. При анализе родословной становится очевидным, что появление заболевания у членов третьего поколения трудно интерпретировать с точки зрения моногенного типа наследования. Объяснить этот феномен удалось после проведения молекулярно-генетического обследования всех членов родословной и установления их генотипов. Показано, что I, является носителем премутации в гене FMRJ, который передал ее своим дочерям II2 и II4. Женщины-носители премутации здоровы, однако имеют высокий риск рождения ребенка с СМБ. При этом пораженными могут быть дети обоего пола. Это может быть обусловлено двумя механизмами. Наиболее вероятный из них - характерное для этого заболевания увеличение числа тринуклеотидных повторов в мейозе женских половых клеток. В этом случае вероятность перехода премутации в мутацию зависит от количества CGG-повторов в гене FMRi. Риск рождения ребенка с СМБ у носительниц премутации представлен в таблице.

Показано также, что только 50% всех женщин носителей полной мутации имеют умственную отсталость различной степени выраженности. Различия клинических проявлений у женщин может быть обусловлено феноменом несбалансированной лайонизации Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма. Необходимо отметить еще одну особенность проявления этого заболевания. Показано, что даже при наличии полной мутации в гене у 20% мужчин симптомы болезни отсутствуют.

Диагностика заболевания может осуществляться с использованием различных методов. До выяснения молекулярно-генетических основ данной патологии клинический диагноз СМБ подтверждали исключительно цитогенетическими методами. Было известно, что у большинства больных при культивировании клеток в среде с дефицитом фолатов на карсограмме выявляется феномен «ломкости» Х-хромосомы в 27 сегменте ее длинного плеча. В последние годы разработаны простые и дешевые молекулярно-генетические методы диагностики СМБ. Они основаны на анализе метилирования CpG-островков, прилежащих к FRAXA, FRAXE и FRAXF в избирательной полимеразной цепной реакции. В ряде случаев для одновременного анализа состояния метилирования CpG-островков и экспансии повторов образцы ДНК больного обрабатывают рестриктазой EcoR1, а затем чувствительной к метилированию рестриктазой, один из участков узнавания которой расположен в промоторной области гена. С помощью этого метода удается диагностировать более 98% больных, имеющих метилированные полные мутации в гене FMR1. Третий подход к диагностике СМБ иммунохимический; методами иммунохимии определяется уровень белкового продукта гена FMRI в тканях человека,

В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим методам стала возможной эффективная профилактика повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Молекулярный анализ позволяет диагностировать СМБ не только при наличии клинических проявлений заболеваний, но и выявлять носителей «премутации» среди родственников больных.

Руководитель направления
„Онкогенетика“

Жусина
Юлия Геннадьевна

Окончила педиатрический факультет Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко в 2014 году.

2015 - интернатура по терапии на базе кафедры факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

2015 - сертификационный курс по специальности «Гематология» на базе Гематологического научного центра г. Москвы.

2015-2016 – врач терапевт ВГКБСМП №1.

2016 - утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «изучение клинического течения заболевания и прогноза у больных хронической обструктивной болезнью легких с анемическим синдромом». Соавтор более 10 печатных работ. Участник научно-практических конференций по генетике и онкологии.

2017 - курс повышения квалификации по теме: «интерпретация результатов генетических исследований у больных с наследственными заболеваниями».

С 2017 года ординатура по специальности «Генетика» на базе РМАНПО.

Руководитель направления
„Генетика“

Канивец
Илья Вячеславович

Канивец Илья Вячеславович, врач-генетик, кандидат медицинских наук, руководитель отдела генетики медико-генетического центра Геномед. Ассистент кафедры медицинской генетики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования.

Окончил лечебный факультет Московского государственного медико-стоматологического университета в 2009 году, а в 2011 – ординатуру по специальности «Генетика» на кафедре Медицинской генетики того же университета. В 2017 году защитил диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему: Молекулярная диагностика вариаций числа копий участков ДНК (CNVs) у детей с врожденными пороками развития, аномалиями фенотипа и/или умственной отсталостью при использовании SNP олигонуклеотидных микроматриц высокой плотности»

C 2011-2017 работал врачом-генетиком в Детской клинической больнице им. Н.Ф. Филатова, научно-консультативном отделе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр». С 2014 года по настоящее время руководит отделом генетики МГЦ Геномед.

Основные направления деятельности: диагностика и ведение пациентов с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, эпилепсией, медико-генетическое консультирование семей, в которых родился ребенок с наследственной патологией или пороками развития, пренатальная диагностика. В процессе консультации проводится анализ клинических данных и генеалогии для определения клинической гипотезы и необходимого объема генетического тестирования. По результатам обследования проводится интерпретация данных и разъяснение полученной информации консультирующимся.

Является одним из основателей проекта «Школа Генетики». Регулярно выступает с докладами на конференциях. Читает лекции для врачей генетиков, неврологов и акушеров-гинекологов, а также для родителей пациентов с наследственными заболеваниями. Является автором и соавтором более 20 статей и обзоров в российских и зарубежных журналах.

Область профессиональных интересов – внедрение современных полногеномных исследований в клиническую практику, интерпретация их результатов.

Время приема: СР, ПТ 16-19

Руководитель направления
„Неврология“

Шарков
Артем Алексеевич

Шарков Артём Алексеевич – врач-невролог, эпилептолог

В 2012 году обучался по международной программе “Oriental medicine” в университете Daegu Haanu в Южной Корее.

С 2012 года - участие в организации базы данных и алгоритма для интерпретации генетических тестов xGenCloud (https://www.xgencloud.com/, Руководитель проекта - Игорь Угаров)

В 2013 году окончил Педиатрический факультет Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

C 2013 по 2015 год обучался в клинической ординатуре по неврологии в ФГБНУ «Научный центр неврологии».

С 2015 года работает неврологом, научным сотрудником в Научно- исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Также работает врачом- неврологом и врачом лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга в клиниках «Центр эпилептологии и неврологии им. А.А.Казаряна» и «Эпилепси-центр».

В 2015 году прошел обучение в Италии на школе «2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015».

В 2015 году повышение квалификации - «Клиническая и молекулярная генетика для практикующих врачей», РДКБ, РОСНАНО.

В 2016 году повышение квалификации - «Основы молекулярной генетики» под руководством биоинформатика, к.б.н. Коновалова Ф.А.

С 2016 года - руководитель неврологического направления лаборатории "Геномед".

В 2016 году прошел обучение в Италии на школе «San Servolo international advanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016».

В 2016 году повышение квалификации - "Инновационные генетические технологии для врачей", "Институт лабораторной медицины".

В 2017 году – школа «NGS в медицинской генетике 2017», МГНЦ

В настоящее время проводит научные исследования в области генетики эпилепсии под руководством профессора, д.м.н. Белоусовой Е.Д. и профессора, д.м.н. Дадали Е.Л.

Утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук "Клинико-генетические характеристики моногенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий".

Основные направления деятельности – диагностика и лечение эпилепсии у детей и взрослых. Узкая специализация – хирургическое лечение эпилепсии, генетика эпилепсий. Нейрогенетика.

Научные публикации

Шарков А., Шаркова И., Головтеев А., Угаров И. «Оптимизация дифференциальной диагностики и интерпретации результатов генетического тестирования экспертной системой XGenCloud при некоторых формах эпилепсий». Медицинская генетика, № 4, 2015, с. 41.
*
Шарков А.А., Воробьев А.Н., Троицкий А.А., Савкина И.С., Дорофеева М.Ю., Меликян А.Г., Головтеев А.Л. "Хирургия эпилепсии при многоочаговом поражении головного мозга у детей с туберозным склерозом." Тезисы XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». Российский Вестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. - с.226-227.
*
Дадали Е.Л., Белоусова Е.Д., Шарков А.А. "Молекулярно-генетические подходы к диагностике моногенных идиопатических и симптоматических эпилепсий". Тезис XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». Российский Вестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. - с.221.
*
Шарков А.А., Дадали Е.Л., Шаркова И.В. «Редкий вариант ранней эпилептической энцефалопатии 2 типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5 у больного мужского пола». Конференция "Эпилептология в системе нейронаук". Сборник материалов конференции: / Под редакцией: проф. Незнанова Н.Г., проф. Михайлова В.А. СПб.: 2015. – с. 210-212.
*
Дадали Е.Л., Шарков А.А., Канивец И.В., Гундорова П., Фоминых В.В., Шаркова И,В,. Троицкий А.А., Головтеев А.Л., Поляков А.В. Новый аллельный вариант миоклонус-эпилепсии 3 типа, обусловленный мутациями в гене KCTD7// Медицинская генетика.-2015.- т.14.-№9.- с.44-47
*
Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Шарков А.А., Акимова И.А. «Клинико-генетические особенности и современные способы диагностики наследственных эпилепсий». Сборник материалов «Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике» / Под ред. чл.-корр. РАЕН А.Б. Масленникова.- Вып. 24.- Новосибирск: Академиздат, 2016.- 262: с. 52-63
*
Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Шарков А.А. Эпилепсия при туберозном склерозе. В "Болезни мозга, медицинские и социальные аспекты" под редакцией Гусева Е.И., Гехт А.Б., Москва; 2016; стр.391-399
*
Дадали Е.Л., Шарков А.А., Шаркова И.В., Канивец И.В., Коновалов Ф.А., Акимова И.А. Наследственные заболевания и синдромы, сопровождающиеся фебрильными судорогами: клинико-генетические характеристики и способы диагностики. //Русский Журнал Детской Неврологии.- Т. 11.- №2, с. 33- 41. doi: 10.17650/ 2073-8803- 2016-11- 2-33- 41
*
Шарков А.А., Коновалов Ф.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Молекулярно-генетические подходы к диагностике эпилептических энцефалопатий. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакцией профессора Гузевой В.И. Санкт- Петербург, 2016, с. 391
*
Гемисферотомии при фармакорезистентной эпилепсии у детей с билатеральным поражением головного мозга Зубкова Н.С., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю., Троицкий А.А., Шарков А.А., Головтеев А.Л. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакцией профессора Гузевой В.И. Санкт-Петербург, 2016, с. 157.
*
*
Статья: Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. А.А. Шарков*, И.В. Шаркова, Е.Д. Белоусова, Е.Л. Дадали. Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2016; Вып. 2doi: 10.17116/jnevro 20161169267-73
*
Головтеев А.Л., Шарков А.А., Троицкий А.А., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю., Копачев Д.Н., Дорофеева М.Ю. "Хирургическое лечение эпилепсии при туберозном склерозе" под редакцией Дорофеевой М.Ю., Москва; 2017; стр.274
*
Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступов Международной Лиги по борьбе с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117. № 7. С. 99-106

Руководитель направления
"Пренатальная диагностика"

Киевская
Юлия Кирилловна

В 2011 году Окончила Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет им. А.И. Евдокимова по специальности «Лечебное дело» Обучалась в ординатуре на кафедре Медицинской генетики того же университета по специальности «Генетика»

В 2015 году окончила интернатуру по специальности Акушерство и Гинекология в Медицинском институте усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «МГУПП»

С 2013 года ведет консультативный прием в ГБУЗ «Центр Планирования Семьи и Репродукции» ДЗМ

С 2017 года является руководителем направления «Пренатальная Диагностика» лаборатории Геномед

Регулярно выступает с докладами на конференциях и семинарах. Читает лекции для врачей различных специальной в области репродуции и пренатальной диагностики

Проводит медико-генетическое консультирование беременных по вопросам пренатальной диагностики с целью предупреждения рождения детей с врождёнными пороками развития, а так же семей с предположительно наследственной или врожденной патологией. Проводит интерпретацию полученных результатов ДНК-диагностики.

СПЕЦИАЛИСТЫ

Латыпов
Артур Шамилевич

Латыпов Артур Шамилевич – врач генетик высшей квалификационной категории.

После окончания в 1976 году лечебного факультета Казанского государственного медицинского института в течение многих работал сначала врачом кабинета медицинской генетики, затем заведующим медико-генетическим центром Республиканской больницы Татарстана, главным специалистом министерства здравоохранения Республики Татарстан, преподавателем кафедр Казанского медуниверситета.

Автор более 20 научных работ по проблемам репродукционной и биохимической генетики, участник многих отечественных и международных съездов и конференций по проблемам медицинской генетики. Внедрил в практическую работу центра методы массового скрининга беременных и новорожденных на наследственные заболевания, провел тысячи инвазивных процедур при подозрении на наследственные заболевания плода на разных сроках беременности.

С 2012 года работает на кафедре медицинской генетики с курсом пренатальной диагностики Российской академии последипломного образования.

Область научных интересов – метаболические болезни у детей, дородовая диагностика.

Прием врачей осуществляется по предварительной записи.

Врач-генетик

Габелко
Денис Игоревич

В 2009 году закончил лечебный факультет КГМУ им. С. В. Курашова (специальность «Лечебное дело»).

Интернатура в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (специальность «Генетика»).

Интернатура по терапии. Первичная переподготовка по специальности «Ультразвуковая диагностика». С 2016 года является сотрудником кафедры кафедры фундаментальных основ клинической медицины института фундаментальной медицины и биологии.

Сфера профессиональных интересов: пренатальная диагностика, применение современных скрининговых и диагностических методов для выявления генетической патологии плода. Определение риска повторного возникновения наследственных болезней в семье.

Участник научно-практических конференций по генетике и акушерству и гинекологии.

Стаж работы 5 лет.

Прием врачей осуществляется по предварительной записи.

Врач-генетик

Гришина
Кристина Александровна

Окончила в 2015 году Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет по специальности «Лечебное дело». В том же году поступила в ординатуру по специальности 30.08.30 «Генетика» в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
Принята на работу в лабораторию молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний (заведующий – д.б.н. Карпухин А.В.) в марте 2015 года на должность лаборанта-исследователя. С сентября 2015 года переведена на должность научного сотрудника. Является автором и соавтором более 10 статей и тезисов по клинической генетике, онкогенетике и молекулярной онкологии в российских и зарубежных журналах. Постоянный участник конференций по медицинской генетике.

Область научно-практических интересов: медико-генетическое консультирование больных с наследственной синдромальной и мультифакториальной патологией.

Консультация врача-генетика позволяет ответить на вопросы:

являются ли симптомы у ребенка признаками наследственного заболевания какое исследование необходимо для выявления причины определение точного прогноза рекомендации по проведению и оценка результатов пренатальной диагностики все, что нужно знать при планировании семьи консультация при планировании ЭКО выездные и онлайн консультации

ринимала участие в научно-практической школе "Инновационные генетические технологии для врачей: применение в клинической практике", конференции Европейского общества генетики человека (ESHG) и других конференциях, посвященных генетике человека.

Проводит медико-генетическое консультирование семей с предположительно наследственной или врожденной патологией, включая моногенные заболевания и хромосомные аномалии, определяет показания к проведению лабораторных генетических исследований, проводит интерпретацию полученных результатов ДНК-диагностики. Консультирует беременных по вопросам пренатальной диагностики с целью предупреждения рождения детей с врождёнными пороками развития.

Врач-генетик, врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук

Кудрявцева
Елена Владимировна

Врач-генетик, врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук.

Специалист в области репродуктивного консультирования и наследственной патологии.

Окончила Уральскую государственную медицинскую академию в 2005 году.

Ординатура по специальности «Акушерство и гинекология»

Интернатура по специальности «Генетика»

Профессиональная переподготовка по специальности «Ультразвуковая диагностика»

Направления деятельности:

• Бесплодие и невынашивание беременности
Василиса Юрьевна



Является выпускницей Нижегородской государственной медицинской академии, лечебного факультета (специальность «Лечебное дело»). Окончила клиническую ординатуру ФБГНУ «МГНЦ» по специальности «Генетика». В 2014 году проходила стажировку в клинике материнства и детства (IRCCS materno infantile Burlo Garofolo, Trieste, Italy).

С 2016 года работает на должности врача-консультанта в ООО «Геномед».

Регулярно участвует в научно-практических конференциях по генетике.

Основные направления деятельности: Консультирование по вопросам клинической и лабораторной диагностики генетических заболеваний и интерпретация результатов. Ведение пациентов и их семей с предположительно наследственной патологией. Консультирование при планировании беременности, а также при наступившей беременности по вопросам пренатальной диагностики с целью предупреждения рождения детей с врожденной патологией.