Внебольничная пневмония глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы. Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм

Г-6-ФДГ - фермент обмена углеводов, большое количество фермента содержится в эритроцитах. При отсутствии Г-6-ФДГ в эритроцитах происходит нарушение функционирования гемоглобина. Врожденный дефицит Г-6-ФДГ эритроцитов относится к распространенным наследственным аномалиям (энзимопатиям) и проявляется клинически в виде гемолитической анемии.
Еще в 1926 году было обнаружено, что при применении противомалярийного препарата (памахина) у ряда больных в течение нескольких дней после его приема происходило массированное разрушение эритроцитов, развивалась желтуха, резкое падение гемоглобина, почернение мочи. Причина была раскрыта в 1956 году и была связана с недостаточностью фермента пентозофосфатного пути - Г-6-ФДГ, синтезирующего НАДРН. Одна из главный ролей НАДРН в эритроцитах - восстановление глутатиона. Недостаток восстановленного глутатиона и действие лекарств, например, памахина вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их разрушение. Недостаток глутатиона одновременно сопровождается и повышением образования токсических перекисей, что также негативно сказывается на состоянии мембраны клеток. Таким образом недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - причина лекарственной гемолитической анемии.

ЭТИОЛОГИЯ. Заболевание, развивающееся в результате дефицита Г-6-ФД в эритроцитах. Предполагают, что окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутатион, что, в свою очередь, создает условия окислительной денатурации ферментов, гемоглобина, составных компонентов, мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при этой разновидности энзимопатии. В группу лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз при недостаточности Г-6-ФД, относятся: противомалярийные, сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурадонин, фурацилин, фуразолидон), производные анилина, нафталин и его производные, метиленовый синий, фенилгидразин. Гемолиз у больных с дефицитом Г-6-ФД могут вызывать вакцины. Течение заболевания обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций, особенно вирусных. Гемолиз Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов могут вызывать также эндогенные интоксикации и ряд растительных продуктов.

Структурный ген и ген-регулятор, обуславливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента в эритроцитах сцеплено с Х-хромосомой. Местоположение локуса, ответственного за синтез Г-6-ФД, в Х-хромосоме известно довольно точно. Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью доминантный, сцепленный с полом признак.

ПАТОГЕНЕЗ. Известно, что в эритроците Г-6-ФД катализирует реакцию: глюкозо-6-фосфат + НАДФ = 6-фосфоглюконат + НАДФБН. Поэтому в эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФД уменьшается образование восстановленного никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ) и связывание кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей - аскорбиновой кислоты, метиленового синего и др.

В механизме разрушения эритроцитов большое значение придается пониженному содержанию в этих клетках уровня восстановленного глутатиона и НАДФ - веществ, которые имеют существенное значение для жизнедеятельности эритроцитов. По мнению ряда авторов, гемолизирующие агенты ведут к образованию перекисей водорода. Возникновение последних происходит либо в результате непосредственной реакции окисления за счет кислорода оксигемоглобина (НbО3), либо в результате образования катаболитов, т.е. промежуточных продуктов распада, непосредственно окисляющих гемоглобин в метгемоглобин и восстановленный глутатион - в окисленную форму. По последнему механизму влияют катаболиты ацетилсалициловой кислоты, анилина, фенацетина, сульфамидов. По обоим механизмам осуществляется гемолиз ацетилфенилгидразином, примахином, гидрохином.

В нормальных клетках лекарственные вещества активируют реакции пентозофосфатного цикла, что способствует увеличению содержания в этих клетках восстановленных форм глутатиона и НАДФ, которые и принимают участие в обезвреживании окислителей. В эритроцитах с недостаточной активностью Г-6-ФД этот механизм отсутствует, поэтому при воздействии окислителей и некоторых лекарств подавляется активность тиоловых ферментов, возникают деструктивные изменения гемоглобина, что и приводит к гемолитическому процессу.

Непосредственный механизм гемолиза, по-видимому, заключается в повышении проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к ионам натрия и калия. Повышение проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к этим ионам может быть обусловлено снижением активности, а также прямым следствием нарушения глутатионового цикла эритроцитов. Распаду подвергаются в первую очередь наиболее старые эритроциты, в которых отмечается низкое содержание Г-6-ФД.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, обладающих, как известно, единственной Х-хромосомой. У женщин клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготности, т.е. при наличии двух дефицитных по Г-6-ФД хромосом.

Выделяют пять клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах: 1) острый внутрисосудистый гемолиз - классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно, но чаще среди представителей европеоидной и монголоидной рас. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирусной инфекцией. Проявления гемолиза начинаются обычно на 3-6-й день после приема терапевтической дозы того или иного препарата; 2) фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых (Vicia fava); 3) гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой или резус-несовместимостью, осложняющаяся иногда ядерной желтухой; 4) наследственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная), обусловленная недостаточностью Г-6-ФД в эритроцитах; 5) бессимптомная форма.

Среди новорожденных с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов часто наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но в этих случаях доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют (отрицательный тест Кумбса, не обнаруживаются изоиммунные антитела). Заболевание может протекать доброкачественно, когда гипербилирубинемия не достигает критического уровня и уменьшается вместе с затиханием интенсивности гемолитического процесса. В более тяжелых случаях возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

У детей более старшего возраста недостаточность Г-6-ФД может проявляться в форме хронической (несфероцитарной) гемолитической анемии, течение которой обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема медикаментов. Более частой формой проявления этого наследственного дефекта являются гемолитические кризы после приема лекарств у внешне до того здоровых детей. Острый гемолиз, возникающий после приема лекарств, приводит к выраженной анемии, реже наблюдается гемоглобинурия. Несмотря на сравнительно благоприятное в большинстве случаев течение, у отдельных больных наблюдаются тяжелые осложнения в виде анурии и гиповолемического шока. В типичных случаях общее состояние ребенка тяжелое, кожные покровы желтой окраски. Отмечаются высокая лихорадка, сильная головная боль, общая разбитость. Могут наблюдаться повторная рвота с примесью желчи, жидкий, интенсивно окрашенный стул. Может отмечаться увеличение печени, реже - селезенки. В периферической крови выражены анемия с ретикулоцитозом, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Отмечается анизо-, пойкилоцитоз, видны осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов.

Характерный признак внутрисосудистого гемолиза - гипергемоглобинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипербилирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоденальном содержимом, в испражнениях, моча может быть цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия, что обусловлено выделяющимися гемоглобином, метгемоглобином, а также гемосидерином и уробилином. В очень тяжелых случаях развивается анурия в результате закупорки почечных канальцев кровяными и белковыми сгустками («гемолитическая почка»), иногда наблюдается микрообструкция нефрона с уремией, развитием ДВС-синдрома и летальным исходом. Неблагоприятный исход может наступить и от комы, когда вследствие бурного распада эритроцитов развиваются рвота желчью и коллаптоидное состояние. Гемолитический криз сразу после рождения может сопровождаться ядерной желтухой с тяжелой неврологической симптоматикой.

Из характерных лабораторных признаков, присущих энзимопенической гемолитической анемии, необходимо отметить снижение показателей гематокрита, гемоглобина и эритроцитов, повышение концентрации билирубина в крови за счет неконъюгированного, гипергемоглобинемию, гипогаптоглобинемию.

В костном мозге, как и при других гемолитических анемиях, обнаруживается реактивная гиперплазия эритроцитарного ростка, клетки кoторого в тяжелых случаях составляют 50-70% общего числа миелокариоцитов.

Особую форму проявления ферментативной недостаточности эритроцитов представляет фавизм, при котором гемолитические кризы возникают у больных при употреблении в пищу бобов Vicia fava или даже при вдыхании пыльцы этих растений. Установлено, что часть случаев фавизма также обусловлена наследственной недостаточностью Г-6-ФД. В результате клинических и экспериментальных наблюдений было установлено, что промежуток времени между вступлением в контакт с конскими бобами и появлением симптомов заболевания колеблется от нескольких часов до нескольких дней. В противоположность этому интервал между приемом лекарственного препарата и гемолизом улиц с недостаточностью Г-6-ФД равен 2-3 дням.

Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдается у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни у них не было. Рецидивы фавизма не являются редкостью, зарегистрированы семейные заболевания этой разновидностью гемолитической анемии.

Природа субстанций, содержащихся в бобах и вызывающих гемолитический криз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД, еще не вполне раскрыта. Высказано предположение, что гемолиз вызывают растительные пиримидины - вицин, конвицин, девицин, которые при поступлении в организм содействуют катастрофическому падению концентрации восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп в красной кровяной клетке. Фавизмом заболевают преимущественно дети в возрасте от 1 года до 14 лет, особенно тяжело протекает процесс у детей раннего возраста, составляющих примерно половину всех больных. Соотношение больных фавизмом мальчиков и девочек составляет 7:1, что объясняется особенностями наследственной передачи Г-6-ФД-недостаточности эритроцитов с половой (X) хромосомой.

Клиника фавизма весьма вариабельна - от симптомов легкого гемолиза до сверхострого тяжелейшего гемоглобинурийного криза. Развитию криза могут предшествовать продромальные явления в виде слабости, озноба, повышения температуры, головной боли, сонливости, болей в пояснице, животе, тошноты, рвоты.

Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой и гемоглобинурией. При объективном обследовании обнаруживаются увеличение печени, селезенки, смещение границ сердца и появление анемических шумов.

У госпитализированных больных отмечается резкое уменьшение числа эритроцитов в периферической крови, в большинстве случаев этот показатель равен 1-2 10/л. У больных с фавизмом часто обнаруживаются патологические изменения в моче. Гемоглобинурия выявляется на протяжении 1-3 дней, более длительной гемоглобинурии обычно не бывает. Иногда обнаруживаются большие количества оксигемоглобина и метгемоглобина, благодаря которым моча приобретает темно-коричневую, красную или даже черную окраску. У тяжелых больных могут наблюдаться олигурия или даже анурия с сопутствующей азотемией. Почечная недостаточность может привести к летальному исходу.

Диагноз недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах должен основываться на прямом определении активности фермен/а, что в настоящее время доступно многим лабораториям. В качестве предварительного исследования, в особенности при массовых анализах, допустимо полуколичественное изучение фермента различными методами, основанными на изменении окраски среды в результате ферментной реакции (тест Мотульского и Кэмпбелла, Бернштейна, Фербэнкса и Бойтлера и др.). В специальных случаях целесообразно использовать и другие методы-тесты на восстановление метгемоглобина, на стабильность восстановленного глутатиона в эритроцитах, на образование телец Гейнца, электрофорез фермента и др. Для подтверждения наследственной природы заболевания изучение активности Г-6-ФД должно быть произведено и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз энзимопенической гемолитической анемии проводится прежде всего с вирусным гепатитом, далее - с наследственным микросфероцитозом и иммунными формами гемолитической анемии. На втором этапе уточняется тип отсутствующего или сниженного в своей активности фермента.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапию гемолитической анемии у детей начинают сразу, как только обнаружился повышенный гемолиз. Лечение острого гемолитического криза при дефиците Г-6-ФД заключается в отмене препарата, вызвавшего гемолиз.

При нетяжелом гемолитическом кризе с незначительным снижением гемоглобина, легкой желтушностью и гипербилирубинемией назначают антиоксиданты (ревит, препараты витамина Е). Применяют средства, способствующие увеличению восстановленного глутатиона в эритроцитах, количество которого снижается при гемолитических кризах, ксилит по 0,25-0,5 г 3 раза в день с рибофлавином - 0,6-1,5 мг в сутки при 3-разовом приеме внутрь. Одновременно дается фенобарбитал (или зиксорин) в суточной дозе в зависимости от возраста детям по 0,005-0,01 г в течение 10 дней. Фенобарбитал, обладая билирубинконъюгирующим действием, индуцирует глюкуронилтрансферазную систему печени.

При тяжелых гемолитических кризах с выраженными признаками внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности. Внутривенно капельно в зависимости от возраста вводят 1-4%-й раствор натрия гидрокарбоната из расчета 5 мл на 1 кг массы в сутки, что предупреждает развитие метаболического ацидоза и действует как слабое диуретическое средство, способствующее выведению продуктов гемолиза. Как слабый диуретик и антиагрегант тромбоцитов, улучшающий почечный кроваток, применяется 2,4%-й раствор эуфиллина внутривенно капельно из расчета 4-6 мг на 1 кг в сутки в 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Форсированный диурез поддерживает 10%-й раствор маннитола (1 г на 1 кг массы тела). В случае угрозы ДВС-синдрома назначают гепаринизированную криоплазму от 5 да 10 мл на 1 кг массы тела в сутки. Гепаринизация осуществляется введением в емкость с размороженной плазмой гепарина из расчета 1 ЕД на каждый миллилитр вводимой плазмы.

К переливанию эритроцитной массы прибегают только при тяжелой анемии. В случаях длительной анурии показано применение экстракорпорального диализа. В периоде новорожденное™ при гипербилирубинемии необходимо произвести заменное переливание крови с целью профилактики ядерной желтухи.

Диспансеризация больных с гемолитической анемией в результате дефицита Г-6-ФД должна проводиться в гематологических центрах. Профилактика проявлений наследственного дефекта Г-6-ФД включает своевременное его распознавание, что дает возможность предупредить назначение потенциально опасных лекарств. Запрещается употребление в пищу конских бобов. Необходимо оберегать ребенка от интеркуррентных инфекций.

Дефицит Г-6-ФДГ - рецессивно наследуемое заболевание, сцепленное с полом и характеризующееся развитием гемолиза после приема лекарств или употребления в пищу конских бобов. Болеют в основном мужчины.

Этиология. У больных имеет место дефицит Г-6-ФДГ в эритроцитах, что приводит к нарушению процессов восстановления глутатиона при воздействии веществ, обладающих высокой окислительной способностью.

Патогенез. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу. При низкой активности фермента в эритроцитах нарушаются процессы воcстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный. Последний предохраняет эритроцит от действия гемолитических агентов-окислителей. Гемолиз при их воздействии развивает­ся внутри сосудов по типу криза.

Клиническая картина. Провоцирующими гемолитический криз вещества­ми могут быть противомалярийные препараты, сульфамиды, анальгетики, нитрофураны, растительные продукты (бобы, стручковые). Гемолиз наступает че­рез 2-3 дня после приема препарата. У больного повышается температура, по­являются резкая слабость, боли в животе, неоднократная рвота. Нередко развивается коллапс. Выделяется моча темного или даже черного цвета как проявление внутрисосудистого гемолиза и определения в моче гемосидерина. Иногда из-за закупорки почечных канальцев продуктами гемолиза развивается острая почечная недостаточность. Появляется желтуха, определяются гепатоспленомегалия.

Диагностика основана на определении активности Г-6-ФДГ. Сразу после гемолитического криза результат может оказаться завышенным, так как разрушаются в первую очередь эритроциты с наименьшим содержанием фермента.

При исследовании крови - нормохромная выраженная анемия, ретикулоцитоз, в мазке много нормоцитов и телец Гейнца (денатурированный гемогло­бин). Повышается содержание свободного билирубина в крови. Осмотическая стойкость эритроцитов в норме или повышена. Решающий метод диагностики - выявление снижения в эритроцитах Г-6-ФДГ.

Лечение заключается в устранении факторов, провоцирующих гемолиз. При развитии гемолитических кризов - переливание свежецитратной крови, в/в введение жидкостей. В ряде случаев приходится прибегать к спленэктомии.

Иммунные гемолитические анемии

ИГА - заболевания, связанные с укорочением жизни эритроцитов вследствие воздействия АТ, при сохранении способности костного мозга реагировать на анемические стимулы. Основным симптомом данных заболеваний является бы­строе снижение количества эритроцитов и содержания гемоглобина в крови.

Группы ИГА:

Аллоиммунные (или изоиммунные) - анемии, связанные с воздействием экзогенных АТ к антигенам эритроцитов больного;

Трансиммунные - ИГА, связанные с воздействием АТ, проникающих через плаценту и направленных против антигенов эритроцитов ребенка;

Гетероиммунные (гаптеновые) - ИГА, развивающиеся в результате фиксации на поверхности эритроцита нового экзогенного антигена - гаптена;

Аутоиммунные - ИГА, возникающие в результате изменения функции иммунной системы организма.

Частота встречаемости ИГА составляет около 100 случаев на 1 млн населе­ния. Наиболее значимой является аутоиммунная гемолитическая анемия.

Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency and Diabetes Mellitus with Severe Retinal Complications in a Sardinian Population, Italy
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3856382/

Справочная информация. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) является одним из наиболее распространенных генетических аномалий человека с высокой распространенностью в Сардинии, Италия. Доказательства указывают на то, что пациенты с дефицитом G6PD защищены от сосудистых заболеваний. Мало что известно о связи между дефицитом G6PD и сахарным диабетом. Цель этого исследования состояла в том, чтобы сравнить распространенность дефицита G6PD у сардинских диабетических мужчин с тяжелыми сосудистыми осложнениями в сетчатке и в соответствии с несоответствующими возрасту недиабетическими контролями и выяснить, может ли дефицит G6PD обеспечить защиту от этого сосудистого расстройства.

Методы: активность Erythrocyte G6PD определяли с использованием количественного анализа у 390 пациентов с диабетом с пролиферативной диабетической ретинопатией (PDR) и 390 мужских недиабетических контролей, в возрасте 50 лет. Модели условной логистической регрессии были использованы для исследования связи между дефицитом G6PD и диабетом с тяжелыми осложнениями сетчатки.

Результаты. Дефицит G6PD был обнаружен у 21 (5,4%) пациентов с диабетом и 33 (8,5%) контрольных (P = 0,09). В одномерной модели условной логистической регрессии дефицит G6PD показал тенденцию к защите от диабета с PDR, но отношение шансов (OR) не соответствовало статистической значимости (OR = 0,6, 95% доверительный интервал = 0,35-1,08, P = 0,09) , В многомерных моделях условной логистической регрессии, в том числе в качестве ковариата G6PD-дефицита, глюкозы в плазме и системной гипертензии или систолического или диастолического артериального давления, дефицит G6PD не показал статистически значимой защиты от диабета с PDR.

Выводы. Распространенность дефицита G6PD у мужчин с диабетом с PDR была ниже, чем в контроле с недиабетическим возрастом. Дефицит G6PD показал тенденцию к защите от диабета с PDR, но результаты не были статистически значимыми.

Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD) представляет собой цитоплазматический фермент, влияющий на продуцирование восстановленной формы экстрамитохондриального кофермента никотин-аденозин-динуклеотидфосфат (НАДФН) путем контроля стадии от глюкозо-6-фосфата до 6-фосфоглюконата в пентозе фосфатный путь. В эритроцитах защита от окислительного повреждения сильно зависит от активности G6PD, которая является единственным источником NAPDH.1. Ген, кодирующий G6PD, расположен в теломерной области длинного плеча Х-хромосомы (полоса Xq28). Было идентифицировано более 300 аллелей с точечной мутацией в последовательности гена G6PD.2. Аллель Gd-Средиземноморья, связанный с уровнями активности фермента, не поддающийся определению с помощью обычных методов, является распространенным среди мужского населения в Сардинии, Италия, где сообщалось о распространенности Дефицит G6PD составляет 8-15% .3-6. У гомозиготных самцов есть популяции равномерно дефицитных эритроцитов; наоборот, гетерозиготные самки имеют мозаичные популяции нормальных и G6PD-дефицитных эритроцитов из-за случайной инактивации Х-хромосомы. Дефицит G6PD является проблемой общественного здравоохранения на Сардинии из-за сезонного возникновения гемолитических кризисов после приема широкого боба (Vicia faba) у пациентов с дефицитом G6PD. Другими важными клиническими проявлениями дефицита G6PD являются неонатальная желтуха и вызванный препаратом гемолиз, который может следовать за приемом агентов с окислительными свойствами, такими как primaquine, сульфонамиды, нитрофурантоин и несколько противовоспалительных агентов.2 Географическое распределение дефицита G6PD, который очень похож на распределение текущей или прошлой эндемичности малярии, предполагает, что дефицит G6PD придает устойчивость к инфекции малярией falciparum.2

Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным расстройством в промышленно развитых странах. Определение сахарного диабета в последнее время значительно изменилось7. Это состояние теперь определяется как группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, вызванной дефектами секреции и / или действия инсулина. Признаны две основные формы. Диабет 1 типа, ранее называемый инсулинозависимым сахарным диабетом или сахарным диабетом, вызван дефицитом эндогенной секреции инсулина, вторичной по отношению к разрушению инсулин-продуцирующих бета-клеток в поджелудочной железе. Хотя диабет типа 1 имеет пиковое заболеваемость во время полового созревания, примерно 25% случаев присутствуют после 35-летнего возраста. Диабет типа 2, ранее известный как неинсулинозависимый или взрослый сахарный диабет, характеризуется резистентностью к инсулину с секреторным дефектом инсулина, приводящим к относительной недостаточности инсулина. Эта группа составляет 90-95% пациентов с диабетом, а также имеет сильную генетическую предрасположенность. Пациенты типа 2 обычно, но не всегда, старше 40 лет на презентации. Ожирение часто встречается и в Соединенных Штатах присутствует у 80-90% этих пациентов.

Связь между дефицитом G6PD и диабетом по-прежнему остается делом. Гипотеза о том, что гипергликемия может привести к снижению активности G6PD, подтверждается экспериментальными наблюдениями8. Также была поднята обратная гипотеза о том, что дефицит G6PD может быть фактором риска возникновения диабета. В нескольких популяциях систематический скрининг активности G6PD предполагал увеличение распространенности дефицита G6PD у лиц с диабетом по сравнению с фоновыми показателями общей популяции.8

Диабетическая ретинопатия является основной причиной новых случаев легальной слепоты среди людей трудоспособного возраста в развитых странах. Сообщалось, что пролиферативная диабетическая ретинопатия (PDR), наиболее опасная для зрения форма диабетической ретинопатии, присутствует примерно у 50% пациентов 1-го типа с 25-летней продолжительностью заболевания и у 25% пациентов с диабетом типа 2 mellitus в течение 25 лет и более.9,10

Доказательства указывают на то, что пациенты с дефицитом G6PD защищены от ишемического сердечного и цереброваскулярного заболевания, окклюзии сетчатки (RVO) и неартеритной передней ишемической оптической нейропатии (NAION) .4,11-13 С другой стороны, повышенная распространенность PDR в G6PD В небольшом исследовании недавно были зарегистрированы пациенты с диабетом типа 1, что свидетельствует о том, что дефицит G6PD ускоряет микрососудистые осложнения диабета сетчатки.14

Цель этого исследования состояла в том, чтобы сравнить распространенность дефицита G6PD у сардинских диабетических мужчин с тяжелыми сосудистыми осложнениями в сетчатке и в соответствии с несоответствующими возрасту недиабетическими контролями и выяснить, может ли дефицит G6PD обеспечить защиту от этого сосудистого расстройства.

В настоящем исследовании использовалась конструкция для борьбы с заболеваниями, в результате которой было установлено 390 из 420 последовательных диабетических мужчин с тяжелыми осложнениями сетчатки и 390 мужчин, не связанных с диабетом, с января 1994 года по декабрь 2008 года. Оба пациента и контрольные группы были в возрасте ≥50 лет и Сардинская родословная. Женщины были исключены из-за небольшого числа субъектов гомозигот с полным отсутствием активности G6PD эритроцитов. Размер выборки был рассчитан до опроса с 95% -ным доверительным уровнем (двухсторонний тест) и 82% статистической мощностью для определения коэффициента шансов 2, предполагая, что показатель распространенности G6PD составляет 8,5%, как сообщалось ранее.3-6 Случай -контроль составлял 1: 1.

Критерии включения для группы пациентов были диагнозом сахарного диабета 1-го типа или типа 2 с PDR, полной сардинской родословной и возрастом ≥50 лет. Согласно классификации раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), диагностика PDR была установлена ​​путем обнаружения новых сосудов на оптическом диске и / или в другом месте сетчатки при офтальмоскопическом обследовании и флюоресцеиновой ангиографии.15,16 Плазменная глюкоза, гликированного гемоглобина (HbA1c), систолического и диастолического артериального давления и медицинских состояний, включая системную гипертензию, гиперхолестеринемию и сердечно-сосудистое состояние. Все пациенты с диабетом прошли полную офтальмологическую оценку, включая лучшую коррекцию остроты зрения (BCVA), исследование щелевой лампы, тонометрию аппаната, биомикроскопию фонуса и ангиографию флуоресцеина. Критерии исключения включали возраст

Контролируемые по возрасту средства были случайным образом отобраны у пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты. Критерии исключения включали клинические / лабораторные данные о сахарном диабете, возрасте

Субъекты были классифицированы как диабетические, если они находились в стадии лечения диабета типа 1 или типа 2 или если у них был уровень глюкозы в плазме натощак ≥126 мг / дл и / или уровень глюкозы в плазме ≥200 мг / дл через 2 часа после 75 -g оральную нагрузку глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе (как определено ВОЗ). Считалось, что у субъектов было повышенное артериальное давление, если они получали лечение препаратами против гипертонии или если их артериальное давление было> 140 мм рт. Ст. Систолическим или> 90 мм рт. Ст. Диастолическим (как определено ВОЗ / Международное общество гипертонии). Гиперхолестеринемия определялась уровнем холестерина натощак плазмы ≥220 мг / дл или потреблением липидоснижающих препаратов.

Было одобрено утверждение совета по институциональной этике, и исследование было проведено в полном соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Каждый участник получал подробную информацию и предоставлял информированное согласие до включения.

Семь процентов случаев и 5% контролей, которые имели право на участие в исследовании, отказались участвовать. Основная причина была «не заинтересована».

Активность G6PD красной кровяной клетки определяли с использованием количественного анализа (G6PD / 6PGD, Biomedic snc, Sassari, Italy), как описано ранее.6,11,12 Количественное тестирование на дефицит G6PD обычно выполняется у всех пациентов, поступивших в нашу больницу.

Категориальные значения сравнивались по критерию Хи-квадрат. Различия между случаями и контролем для количественных переменных были проанализированы t-критерием Стьюдента. Одномерные модели условной логистической регрессии были впервые использованы для исследования связи между диабетом с PDR и некоторыми переменными, включая дефицит G6PD, глюкозу в плазме, систолическое или диастолическое артериальное давление и системную гипертензию. Многовариантный условный логистический регрессионный анализ, в том числе в виде ковариации глюкозы в плазме и системной гипертензии или систолического или диастолического артериального давления, был использован для определения значимости связи между дефицитом G6PD и диабетом с PDR.17. Коэффициенты шансов (OR) и 95% доверительные интервалы (CIs). Значения Р ≤0,05 считались статистически значимыми. Статистический анализ выполнялся с помощью коммерческого программного обеспечения (STATA ver. 9.0, StataCorp, College Station, TX).

Исследовательская группа состояла из 390 пациентов (средний возраст: 63,6 ± 7,3 года), все с двусторонней PDR; 58 (14,9%) имели диабет 1 типа и 332 (85,1%) имели диабет типа 2. Продолжительность диабета была ≥15 лет у всех пациентов. Средняя острота зрения составляла 0,42 ± 0,35 (диапазон: 0-1) в правом глазу и 0,41 ± 0,35 (диапазон: 0-1) в левом глазу. Правый и левый глаза имели почти одинаковые средние значения внутриглазного давления (15,7 ± 5,3 мм рт. Ст. И 15,2 ± 4,1 мм рт. Ст.). Неоваскулярная глаукома была обнаружена у 17 (4,4%) пациентов; в два, это условие было двусторонним. У двух пациентов были афакические и у 103 (26,4%) была задняя камерная внутриглазная линза; из них 57 — двусторонняя псевдофакия. Стеховое кровоизлияние наблюдалось у 96 (24,6%) пациентов, из которых 30 имели двустороннее участие. В целом, стекловидное кровоизлияние наблюдалось у 67 правых глаз и 59 левых.

Системные характеристики пациентов и органов управления приведены в таблице 1. Диабетические пациенты имели значительно более высокую частоту системной гипертензии и значительно более высокие уровни систолического и диастолического артериального давления и глюкозы в плазме, чем контрольные. Гиперхолестеринемия была обнаружена у 27,9% пациентов с НДР. К сожалению, данные о гиперхолестеринемии в контрольной популяции были неполными; следовательно, невозможно было включить этот фактор риска в статистический анализ. Среднее значение HbA1c у пациентов с диабетом с PDR составляло 7,9 ± 1,1%, что указывало на плохой гликемический контроль.

Дефицит G6PD был обнаружен у 21 (5,4%) из 390 пациентов с диабетом; из них 3 (5,2%) имели диабет 1 типа и 18 (5,4%) имели диабет типа 2. С другой стороны, дефицит G6PD был обнаружен у 33 (8,5%) из 390 контролей, показатель распространенности в пределах диапазона, наблюдаемого у сардинского мужского населения.3-6 Все мужчины с дефицитом G6PD имели неопределяемые уровни активности ферментов эритроцитов (общий дефицит). Данные указывают на более высокую распространенность дефицита G6PD в контроле по сравнению с диабетическими пациентами с PDR, но он не был значимым на уровне значимости 0,05 (P = 0,09). Ни один из пациентов с дефицитом G6PD не показал клинических проявлений фавизма или вызванного лекарством гемолиза за два года до их регистрации в этом исследовании.

В одномерной модели условной логистической регрессии дефицит G6PD показал тенденцию к защите от диабета с PDR, но OR не был статистически значимым (OR = 0,62, 95% CI = 0,35-1,08, P = 0,09).

Многовариантные результаты условной логистической регрессии представлены в таблицах 2-4. В этих моделях, включая дефицит G6PD ковариата, уровень глюкозы в плазме и системную гипертензию или систолическое или диастолическое артериальное давление, дефицит G6PD показал тенденцию к защите от диабета с PDR, но ОР не были статистически значимыми. Напротив, повышенная концентрация глюкозы в плазме, системная гипертензия и повышенное диастолическое артериальное давление были значительно связаны с повышенным риском развития диабета с PDR.

Наиболее распространенный дефицит ферментов у людей, дефицит G6PD поражает примерно 400 миллионов человек во всем мире. Это расстройство встречается главным образом в тропических и субтропических регионах мира с самыми высокими показателями, обычно 5-30%, в Африке, Азии, на Ближнем Востоке, в Средиземноморье и Папуа-Новой Гвинее.18,19 В США обычно наблюдаются черные самцы, показатель распространенности которых составляет 10% .19 Сардиния является одной из областей с наивысшей распространенностью, с 8% до 15% .3-6. Более ранние исследования показали, что географическое распределение дефицита G6PD, которое сильно коррелирует с распределением текущей или прошлой эндемичности малярии, является результатом сбалансированного полиморфизма, придающего устойчивость к инфекции с малярией малярии 0,2

Частая причина слепоты в США, диабетической ретинопатии является основной причиной у пациентов в возрасте 20-64 лет. Точный патогенный механизм диабетического микрососудистого заболевания неизвестен. Считается, что воздействие гипергликемии в течение длительного периода приводит к биохимическим и физиологическим изменениям, которые в конечном итоге вызывают повреждение эндотелия. Специфические капиллярные изменения сетчатки включают утолщение подстилающей мембраны и избирательную потерю перицитов, которые благоприятствуют капиллярной окклюзии и неперфузии сетчатки, а также декомпенсацию функции эндотелиального барьера, которая позволяет протекать сыворотка и отек сетчатки. Большое количество гематологических и биохимических аномалий связано с распространенностью и тяжести диабетической ретинопатии, такими как повышенная агрегация эритроцитов, повышение адгезии к тромбоцитам, дефектный фибринолиз, аномальные сывороточные липиды, аномалии в сыворотке и вязкости в крови, аномальные уровни гормона роста, и повышение регуляции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) .20

Существует общее согласие с тем, что тяжесть гипергликемии является ключевым изменчивым фактором риска, связанным с развитием и прогрессированием диабетической ретинопатии.21-23 Кроме того, было продемонстрировано интенсивное лечение системной гипертензии для замедления прогрессирования диабетической ретинопатии.24,25 В нашем исследовании, диабетические пациенты с PDR имели значительно более высокую частоту системной гипертензии и значительно более высокие значения систолического и диастолического артериального давления и глюкозы в плазме, чем контрольные. Аналогичным образом, многомерный условный логистический регрессионный анализ показал, что гипергликемия, системная гипертензия и повышенное диастолическое артериальное давление были значительно связаны с повышенным риском развития диабета с тяжелыми сосудистыми осложнениями сетчатки. Наши результаты согласуются с более ранними исследованиями, подтверждающими, что повышенные уровни глюкозы в плазме и системная гипертензия, особенно диастолическая гипертензия, являются важными факторами риска для PDR.21-24

Роль дефицита G6PD в патогенезе диабетических сосудистых заболеваний далека от ясности. Предыдущие исследования не показали никакой связи между сахарным диабетом и дефицитом G6PD.26 Теоретически эта генетическая аномалия должна представлять собой недостаток, поскольку NADPH необходим для регенерации восстановленного глутатиона, а снижение производства NADPH может способствовать окислительному стрессу.1 Кроме того, дефицит G6PD может ухудшить диабетическую сосудистую болезнь увеличивая эндотелиальную дисфункцию, поскольку снижение количества NADPH, полученного из G6PD, кофактора для эндотелиальной оксида азота (NO) -синтазы, может уменьшить синтез NO, мощного вазодилататора с антиатерогенными эффектами.27,28 С другой стороны, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что дефицит G6PD может ослаблять процесс, ведущий к диабетической микроангиопатии. Действительно, уменьшенная подача NADPH может ослабить активность альдозоредуктазы на первой стадии полиольного пути, тем самым ограничивая вклад избытка полиолов в патогенез диабетического сосудистого повреждения.29 Кроме того, снижение производства NADPH может парадоксально защищают от окислительного стресса, как было предложено недавним исследованием, связанным с повышенной активностью G6PD и повышенными уровнями NDAPH с эндотелиальной и сосудистой дисфункцией у пациентов с диабетом30. Действительно, NADPH, являющийся G6PD, кофактором для оксидазы NADPH, усиливает образование супероксидного аниона и повышает окислительный стресс.30 Дефицит G6PD также может обеспечить защиту от диабетической микроангиопатии из-за снижения синтеза холестерина.5

В недавно опубликованной статье Каппай и др. 14 исследовали распространенность PDR у пациентов с диабетом 1 типа продолжительностью ≥15 лет, которые были G6PD-дефицитными (n = 19) или -достаточными (n = 35). Они обнаружили увеличение распространенности PDR у пациентов с дефицитом G6PD, что свидетельствует о том, что дефицит G6PD является фактором риска для PDR, поскольку он ускоряет микрососудистые осложнения диабета сетчатки.

В нашем большом исследовании мы обнаружили, что распространенность дефицита G6PD у диабетиков с PDR была ниже, чем ожидалось. Действительно, была более высокая распространенность дефицита G6PD при недиабетическом контроле, по сравнению с диабетом с PDR. В одномерной модели условной логистической регрессии дефицит G6PD показал тенденцию к защите от диабета с PDR (P = 0,09). Однако в многовариантных моделях условной логистической регрессии, в том числе в качестве ковариации G6PD-дефицита, уровня глюкозы в плазме и системной гипертензии или систолического или диастолического артериального давления, результаты показали, что дефицит G6PD не дает какой-либо значительной защиты от диабета с PDR. В целом, если это правда, что наши результаты не продемонстрировали, что дефицит G6PD может обеспечить защиту от диабета с помощью PDR, также верно, что мы не обнаружили никаких доказательств того, что это может быть фактором риска для этого состояния.

Недавние исследования показали, что пациенты с дефицитом G6PD защищены от ишемического сердечного и цереброваскулярного заболевания, RVO и NAION.4,11-13 В отличие от RVO и NAION, дефицит G6PD, по-видимому, не защищает от тяжелых сосудистых осложнений диабета. Это расхождение может быть объяснено различными патогенными механизмами, лежащими в основе этих различных сосудистых нарушений сетчатки. С одной стороны, в PDR поражение эндотелия сетчатки в значительной степени связано с длительной гипергликемией 20, с другой стороны, в RVO и NAION считается, что атеросклероз играет ключевую роль в патогенезе повреждения сосудов.11,12 Фактически, в предыдущих исследованиях мы обнаружили гиперхолестеринемию у 35,7% и 34,3% пациентов с RVO и NAION, соответственно, 11,12, наоборот, в настоящем исследовании гиперхолестеринемия была показана только у 27,9% пациентов с диабетом с PDR.

Гиперхолестеринемия, известный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, повреждает мелкие кровеносные сосуды, нарушая функцию эндотелиального сосудорасширяющего средства, возможно, препятствуя синтезу NO.28. Накоплено большое количество экспериментальных данных, связывающих активность G6PD, синтез холестерина и рост клеток в последние годы.5,33 Интересно, что Batetta и соавт. 5 показали, что средиземноморский вариант дефицита G6PD характеризуется особыми изменениями в метаболизме в плазме и внутриклеточном холестерине, такими как снижение синтеза и этерификации. У пациентов с дефицитом G6PD сниженная способность этерифицировать и накапливать холестерин в артериях может объяснять более низкий риск атеросклеротического заболевания и, следовательно, RVO и NAION.11,12 В целом, вполне вероятно, что у пациентов с диабетом G6PD-дефицит с PDR повреждение эндотелия сетчатки, вызванное многолетней гипергликемией, перевешивает защиту, вызванную дефицитом G6PD против сосудистых нарушений сетчатки.

Как и в других исследованиях, анализирующих взаимосвязь между сосудистыми нарушениями сетчатки и некоторыми факторами сосудистого риска, контрольная группа была отобрана у пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты. 11,12,32-34. Очень маловероятно, что эта стратегия, возможно, внедрила смещение выбора, поскольку показатель распространенности (8,5%) дефицита G6PD в контрольной группе находился в пределах, наблюдаемом у сардинского мужского населения.3-6 Это открытие исключает гипотезу о том, что дефицит G6PD может приводить к повышенной восприимчивости к катаракте, в полном согласии с бывшей исследования показали, что сардинские пациенты с дефицитом G6PD не имеют более высокого риска развития катаракты.6,35

Можно утверждать, что мы сравнивали распространенность дефицита G6PD при диабете (с классификатором «и сосудистых осложнениях сетчатки») по сравнению с недиабетическим, а не на уровне дефицита G6PD у пациентов с диабетом с PDR по сравнению с диабетическими пациентами, которые не развивали PDR после того же продолжительность диабета. Однако последнее сравнение будет применяться только в том случае, если распространенность дефицита G6PD не будет изменена при диабете, который еще предстоит установить. Учитывая этот факт, мы твердо убеждены в правильном сравнении между диабетическими и недиабетическими субъектами, и это то, что мы провели в нашем исследовании.

У нашего исследования есть несколько важных ограничений. Прежде всего, он был ограничен ограниченной, генетически однородной группой пациентов мужского пола (т. Е. Сардинской родословной); в результате наши результаты могут быть неприменимы к диабетическим пациентам, не относящимся к сардинскому происхождению. Кроме того, мы проанализировали образец предметов в возрасте 50 лет и старше; однако исключение лиц в возрасте до 50 лет может считаться мало важным для целей нашего исследования, поскольку дефицит G6PD не влияет на продолжительность жизни пораженных субъектов, и его частота не увеличивается с возрастом. Кроме того, в наши статистические модели, случаи диабета типа 1 и типа 2 были объединены вместе, поскольку две подгруппы показали почти одинаковые показатели распространенности дефицита G6PD. Этот подход может быть сомнительным, поскольку диабет типа 1 и типа 2 представляют собой два разных клинических объекта с различным патогенезом, естественной историей и заболеваемостью ПДР. Другим потенциальным ограничением является тот факт, что мы не оценили влияние курения табака. Наконец, но не менее важно, данные о гиперхолестеринемии в контрольной популяции были неполными; в результате этого невозможно было включить этот фактор риска в модели логистической регрессии.

В заключение мы обнаружили, что распространенность дефицита G6PD у сардинских диабетических мужчин с PDR была ниже, чем у сопоставимых по возрасту недиабетических контролей. Дефицит G6PD показал тенденцию к защите от диабета с PDR, но результаты не были статистически значимыми. Наши данные также поддерживают более ранние сообщения, связывающие гипергликемию и системную гипертензию с тяжелыми осложнениями сетчатки диабета, 21-25, но контрастируют с другими исследованиями, предполагающими, что дефицит G6PD является фактором риска для PDR.14 Дальнейшие экспериментальные и клинические исследования необходимы для лучшего понимания механизма, при котором дефицит G6PD может влиять на диабет и его сосудистые осложнения сетчатки.

Это исследование было частично поддержано грантом CRP-25871, финансируемым Regione Autonoma della Sardegna, Италия

Системные характеристики пациентов с диабетом с пролиферативной диабетической ретинопатией (PDR) и контрольными субъектами.

Многомерный условный логистический регрессионный анализ (включая дефицит G6PD, системную гипертензию и глюкозу в плазме), показывающий коэффициенты шансов для диабета с пролиферативной диабетической ретинопатией (PDR, n = 390). Количество элементов управления: 390.

Многовариантный анализ условной логистической регрессии (включая дефицит G6PD, систолическое кровяное давление и глюкозу в плазме), показывающий соотношение шансов для диабета с пролиферативной диабетической ретинопатией (PDR, n = 390). Количество элементов управления: 390.

Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) - наиболее распространенная наследственная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам (обострение в результате интенсивного разрушения эритроцитов), связанная с приемом ряда лекарств. Вне криза (обострения) самочувствие и состояние человека с данным заболеванием полностью компенсировано. Известно, что ряд лекарств, прежде всего противомалярийные средства, могут вызывать у некоторых лиц острую гемолитическую анемию. Непереносимость лекарств нередко наблюдается у членов одной семьи. Установлено, что после гемолитического криза у людей в эритроцитах появляются крупные включения, которые носят название телец Гейнца. После помещения эритроцитов лиц, перенесших острый гемолитический криз, обусловленный приемом какого-либо лекарства, в пробирку с веществом ацетилфенилгидразин, в эритроцитах появляется много телец Гейнца (намного больше, чем у здоровых людей). Первое описание дефицита активности фермента Г-6-ФД относится к 1956 г. Низкая активность фермента была обнаружена у лиц, принимавших с профилактической целью противомалярийный препарат примахин. При этом развивался острый гемолитический криз. Независимо от этих исследований, другой ученый в 1957 г. обнаружил дефицит этого же фермента в эритроцитах молодого человека из Ирана, у которого периодически бывали гемолитические кризы без приема каких-либо лекарств.

Передается дефицит активности этого фермента всегда сцепленно с Х-хромосомой. Сцепленность мутантного гена с полом дает значительное преобладание мужчин среди лиц с данным заболеванием. Она проявляется у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, у женщин, унаследовавших болезнь от обоих родителей, и у части женщин, унаследовавших заболевание от одного из родителей.

Наиболее часто дефицит Г-6-ФД встречается в странах Европы, находящихся на побережье Средиземного моря - в Греции, в Италии. Широко распространен дефицит активности фермента в некоторых странах Латинской Америки и Африки.

Первый этап обмена лекарственного препарата в организме заключается в его переходе в активную форму, которая может вызвать изменения в структуре мембраны эритроцита. Активная форма лекарства вступает во взаимодействие с гемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси водорода. У здоровых людей острый гемолитический криз развивается при введении значительного количества лекарства (токсическая доза). Криз может возникнуть тогда, когда системы восстановления не в состоянии справиться с избытком перекиси водорода, образующейся в эритроцитах. При этом в красных клетках крови появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от этих телец, при этом теряется часть поверхности эритроцитов, что приводит к их преждевременной гибели.

Эксперты Всемирной организации здравоохранения подразделяют варианты дефицита фермента Г-6-ФД на 4 класса в соответствии с возникающими проявлениями и уровнем активности фермента в эритроцитах.

1-й класс - варианты, которые сопровождаются хронической гемолитической анемией.

2-й класс - варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 0-10% от нормы, носительство которых обусловливает отсутствие гемолитической анемии вне обострения, а обострения связаны с приемом лекарств или употреблением в пищу конских бобов.

3-й класс - варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 10-60% от нормы, при которых могут быть легкие признаки гемолитической анемии, связанные с приемом лекарств.

4-й класс - варианты с нормальным или близким к норме уровнем активности фермента без каких-либо проявлений.

Гемолитическая анемия при рождении ребенка бывает при дефиците фермента Г-6-ФД как 1-го, так и 2-го класса. Активность Г-6-ФД в эритроцитах не всегда соответствует тяжести возникающих проявлений болезни. При многих вариантах 1-го класса определяется 20-30%-ная активность фермента, а при нулевой активности у некоторых носителей не наблюдается никаких проявлений болезни. Это связано, во-первых, со свойствами самих мутантных ферментов, а во-вторых, со скоростью обезвреживания лекарств в печени.

Чаще всего дефицит активности фермента Г-6-ФД не дает никаких проявлений без провокации. В большинстве случаев гемолитические кризы начинаются после приема некоторых лекарств, в первую очередь сульфаниламидных препаратов (норсульфазол, стрептоцид, сульфадиметоксин, альбуцид натрий, этазол, бисептол), противомалярийных средств (примахин, хинин, акрихин), нитрофурановых производных (фуразалидон, фурадонин, фурагин, 5-НОК, неграм, невиграмон), препаратов для лечения туберкулеза (тубазид, фтивазид), противоглистного препарата ниридазола (амбилхар). При дефиците активности фермента Г-6-ФД можно использовать противомалярийный препарат делагил, а из сульфаниламидных препаратов - только фталазол. Некоторые препараты в больших дозах вызывают гемолитические кризы, а в малых могут быть использованы при дефиците активности фермента Г-6-ФД. К таким лекарствам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин), амидопирин, фенацетин, левомицетин, стрептомицин, артан, противодиабетические сульфаниламидные препараты.

Проявления болезни могут возникать на 2-3-й сутки от начала приема лекарства. Вначале появляются легкое желтое окрашивание глаз, моча становится темной. Если в этот период прекратить прием лекарства, то тяжелый гемолитический криз не развивается, в противном случае на 4-е или 5-е сутки может возникнуть гемолитический криз с выделением мочи черного, иногда бурого, цвета, что связано с распадом эритроцитов внутри кровеносных сосудов. Содержание гемоглобина в этот период может снизиться на 20-30 г/л и более. При тяжелом течении болезни повышается температура, появляются резкая головная боль, боли в конечностях, рвота, иногда понос. Возникает одышка, снижается артериальное давление. Часто увеличивается селезенка, иногда печень.

В редких случаях массивный распад эритроцитов провоцирует внутрисосудистое свертывание крови с образованием тромбов, закрывающих просвет сосудов. Это, в свою очередь, может привести к нарушению кровообращения в почках и развитию острой почечной недостаточности.

При исследовании крови выявляется анемия с повышением количества незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов). Увеличивается количество лейкоцитов. Иногда, особенно у детей, количество лейкоцитов может стать очень большим (100 х 10 9 /л и выше). Уровень тромбоцитов обычно не меняется. При специальном исследовании эритроцитов в период тяжелого обострения болезни выявляют большое количество телец Гейнца. В результате выраженного разрушения эритроцитов в сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина, часто повышено содержание билирубина. В моче также появляется гемоглобин.

У детей чаще наблюдаются тяжелые гемолитические кризы, чем у взрослых. При выраженном дефиците активности фермента Г-6-ФД гемолитические кризы иногда возникают сразу после рождения. Это гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологическим конфликтом между ним и матерью. Она может протекать так же тяжело, как и гемолитическая анемия, связанная с резус-несовместимостью матери и ребенка, способна спровоцировать тяжелую желтуху с тяжелейшим поражением центральной нервной системы.

Гемолитические кризы при дефиците активности фермента Г-6-ФД иногда возникают при инфекционных заболеваниях (грипп, сальмонеллез, вирусный гепатит), независимо от приема лекарств, могут быть спровоцированы обострением при сахарном диабете или развитием почечной недостаточности.

У небольшой части лиц с дефицитом активности фермента Г-6-ФД имеется постоянная гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств. В этих случаях происходит небольшое увеличение селезенки, гемоглобин снижается не столь сильно, несколько повышается уровень билирубина в крови. У таких людей болезнь может обостряться либо после приема указанных выше лекарств, либо при инфекционных заболеваниях.

У некоторых лиц с недостаточностью Г-6-ФД развивается гемолитическая анемия, связанная с употреблением в пищу конских бобов, - фавизм. Проявления фавизма складываются из признаков быстрого разрушения эритроцитов, наступающего быстрее, чем после приема лекарств, и расстройств пищеварения, связанных с непосредственным влиянием конских бобов на кишечник. Гемолитические кризы возникают через несколько часов после употребления бобов, реже через 1-2 дня, их тяжесть зависит от количества съеденных бобов. Фавизм чаще осложняется почечной недостаточностью. Летальность при фавизме выше, чем при формах, обусловленных приемом лекарств. При вдыхании цветочной пыльцы гемолитические кризы чаще бывают легкими, но возникают через несколько минут после контакта с пыльцой.

Описаны единичные гемолитические кризы, обусловленные приемом мужского папоротника, употреблением в пищу черники, голубики.

Основой для выявления недостаточности фермента Г-6-ФД является определение активности фермента при помощи специальных методов исследования.

Лечение недостаточности фермента Г-6-ФД необходимо лишь при выраженных признаках острого разрушения эритроцитов. При постоянной гемолитической анемии при дефиците активности Г-6-ФД 1-го класса иногда производят удаление селезенки. При нетяжелых гемолитических кризах с небольшим потемнением мочи, легкой желтизной склер и нерезким снижением гемоглобина требуются отмена вызвавшего криз лекарства, прием рибофлавина по 0,015 г 2-3 раза вдень, ксилита по 5-10 г 3 раза в день, препаратов витамина Е.

При выраженных признаках внутрисосудистого распада эритроцитов, особенно при фавизме, необходима профилактика острой почечной недостаточности. Профилактика почечной недостаточности проводится только в условиях стационара или отделения реанимации и интенсивной терапии и зависит от тяжести состояния.

Эритроциты переливают только при резко выраженной анемии.

Профилактика гемолитических кризов сводится к отказу от приема препаратов, способных вызвать обострение болезни. В этом случае такие препараты необходимо заменить на аналоги, что должен сделать лечащий врач.

Прогноз . Лица с дефицитом фермента Г-6-ФД практически здоровы, и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми на протяжении всей жизни. Работоспособность у таких людей не страдает. Хроническая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД, обычно нетяжелая. Как правило, работоспособность полностью сохраняется. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего гемолитический криз, возраста, состояния сердечно-сосудистой системы. При фавизме прогноз хуже, но профилактические мероприятия делают летальность небольшой даже в случаях, осложнившихся острой почечной недостаточностью.